Mecanismo de Ação
A tobramicina é um antibiótico aminoglicosídeo produzido por Streptomyces tenebrarius. Atua primariamente pela quebra da síntese de proteínas, levando a uma alteração da permeabilidade de membrana celular, quebra progressiva do envelope celular e eventual morte celular. É bactericida em concentrações iguais ou ligeiramente maiores que as concentrações inibitórias.
Propriedades farmacodinâmicas – microbiologia
O tratamento por 6 meses com Tobi® em dois estudos clínicos não afetou a suscetibilidade da maioria dos isolados de P. aeruginosa testados; porém, concentrações inibitórias mínimas (CIM) aumentadas foram observadas em alguns pacientes. A porcentagem de pacientes com isolados de P. aeruginosa comCIM de tobramicina ≥ 16 mg/mL foi de 13,4% no início e de 23,2% no final de 6 meses de terapia intermitente com Tobi®.
O significado clínico desta informação não foi claramente estabelecido no tratamento de pacientes com fibrose cística com P. aeruginosa. A relação entre os resultados de testes de suscetibilidade in vitro e resultados clínicos com a terapia com Tobi® não é clara.
Estudos clínicos com Tobi® demonstraram que um relato microbiológico indicando resistência à droga in vitro não necessariamente impede um benefício clínico para o paciente. A maioria dos pacientes com isolados de P. aeruginosa com CIMs de tobramicina < 128 µg/mL no basal apresentou função pulmonar melhorada após tratamento com Tobi®. Quatro pacientes recebendo Tobi® que iniciaram o estudo clínico com isolados de P. aeruginosa apresentando valores de CIM ≥ 128 µg/mL não apresentaram uma melhora emVEF1 ou uma redução da densidade bacteriana no escarro. No entanto, sete dos 13 pacientes nos estudos controlados por placebo que adquiriramisolados com CIM ≥ 128 µg/mL enquanto usavam Tobi® apresentaram melhora na função pulmonar.
Durante o tratamento de 96 semanas, foi observado que em pacientes com um isolado de P. aeruginosa com uma CIM ≥ 128 µg/mL no basal, os valores de CIM de tobramicina aumentaram ligeiramente a cada 3 ciclos adicionais de terapia com Tobi®, mas esta alteração foi um preditor ruim de resposta de função pulmonar. Durante toda a duração de 96 semanas do estudo, CIM50 de tobramicina para P. aeruginosa aumentou de 1 para 2 µg/mL e CIM90 aumentou de 8 para 32 µg/mL.
Testes de suscetibilidade
Os métodos de análise de suscetibilidade antimicrobiana in vitro usados para terapia com tobramicina parenteral podem ser usados para monitorar a suscetibilidade de P. aeruginosa isolada de pacientes com fibrose cística.
Os objetivos de suscetibilidade estabelecidos para administração parenteral de tobramicina não se aplicam à administração de tobramicina por inalação.
O escarro na fibrose cística (FC) apresenta uma ação inibitória na atividade biológica local de aminoglicosídeos nebulizados. É necessário que concentrações de escarro de tobramicina aerolizada estejam entre dez e vinte e cinco vezes acima da Concentração Inibitória Mínima (CIM) para, respectivamente, supressão de crescimento e atividade bactericida para P. aeruginosa. Em estudos clínicos controlados, 97% dos pacientes recebendo Tobi® (300 mg duas vezes ao dia) atingiram concentrações no escarro 10 vezes a MIC mais alta para P. aeruginosa cultivada do paciente e 95% dos pacientes recebendo Tobi® atingiram 25 vezes a CIM mais alta. O benefício clínico é ainda atingido em uma maioria de pacientes com cultura de cepas com valores de CIM acima do ponto crucial parenteral, vide “Estudos Clínicos”.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A tobramicina é uma molécula polar catiônica que não atravessa prontamente as membranas epiteliais. É esperado que a exposição sistêmica à tobramicina após a inalação de Tobi® seja resultado da absorção pulmonar da fração de dose aplicada aos pulmões, pois a tobramicina não é absorvida em nenhuma extensão apreciável quando administrado por via oral. A biodisponibilidade de Tobi® pode variar devido a diferenças individuais no desempenho do nebulizador e da patologia das vias aéreas.
Concentrações no escarro: Dez minutos após a inalação da primeira dose de 300 mg de Tobi®, a concentração média
de tobramicina no escarro foi de 1.237 µg/g (faixa: 35 a 7.417 µg/g). A tobramicina não se acumulada no escarro; após 20 semanas de terapia com Tobi®, a concentração média de tobramicina no escarro, 10 minutos após a inalação, foi de
1.154 µg/g (faixa: abaixo do limite de quantificação [BLQ] de 8.085 µg/g). A alta variabilidade de concentração de tobramicina no escarro foi observada. Duas horas após a inalação, as concentrações no escarro reduziram para aproximadamente 14% dos níveis de tobramicina determinados 10 minutos após a inalação.
Concentrações séricas: A concentração sérica média de tobramicina, 1 hora após a inalação de uma dose única de 300
mg de Tobi® por pacientes com FC foi de 0,95 µg/mL (faixa: abaixo do limite de quantificação [BLQ] – 3,62μg/mL).Após 20 semanas de terapia com Tobi®, a concentração de tobramicina sérica média 1 hora após a administração foi de
1,05 µg/mL (faixa: BLQ – 3,41μg/mL).
Distribuição
Após administração de Tobi®, a tobramicina permanece concentrada primariamente nas vais aéreas. A ligação de tobramicina a proteínas séricas é desprezível.
Metabolismo
A tobramicina não é metabolizada e é primariamente excretada inalterada na urina.
Eliminação
A tobramicina é eliminada da circulação sistêmica primariamente por filtração glomerular do composto inalterado. A meia-vida terminal aparente de tobramicina no soro após inalação de uma dose única de 300 mg de Tobi® foi de 3 horas em paciente com fibrose cística.
Características farmacológicas tobi
TOBI com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de TOBI têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com TOBI devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.