Resultados de eficácia tobi

Estudos Clínicos
Dois estudos clínicos de 24 semanas, delineados de forma idêntica, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de grupo paralelo (Estudo 1 e Estudo 2) foram conduzidos em pacientes com fibrose cística com P. aeruginosa. Estes estudos incluíram 520 indivíduos que apresentavam uma VEF1 basal entre 25% e 75% de seu valor normal previsto. Pacientes que tinham menos que seis anos de idade ou que apresentassem uma creatinina basal > 2 mg/dL, ou que tivessem Burkholderia cepacia isolada do escarro foram excluídos. Nestes estudos clínicos, 258 pacientes receberam terapia com Tobi® ambulatorialmente (ver Tabela 1) utilizando um Nebulizador Reutilizável PARI LC PLUS com um compressor DeVilbiss® Pulmo-Aide® [1].

Todos os pacientes receberam Tobi® ou placebo (salina com 1,25 mg de quinina como flavorizante) em adição ao tratamento padrão recomendado para pacientes com fibrose cística, que incluiu terapia anti-pseudomonas oral e parenteral, β2-agonistas, cromolina, esteroides inalados e técnicas de limpeza das vias aeras. Adicionalmente, aproximadamente 77% dos pacientes estavam sendo tratados concomitantemente com alfa-dornase (Pulmozyme®, Roche) [1].
Em cada estudo, pacientes tratados com Tobi® apresentaram melhora significativa na função pulmonar. A melhora foi demonstrada no grupo do Estudo 1 recebendo Tobi® por um aumento médio em % de VEF1 previsto de cerca de 11% em relação ao basal (Semana 0) durante 24 semanas em comparação com nenhuma alteração média em pacientes com placebo. No Estudo 2, pacientes tratados com Tobi® apresentaram um aumento médio de cerca de 7% na % VEF1 previsto em comparação com uma redução média de aproximadamente 1% em pacientes recebendo placebo. A Figura 1 demonstra a alteração relativa média em % VEF1 previsto durante 24 semanas para ambos os estudos. O VEF1 médio permaneceu acima do basal nos períodos de 28 dias sem a droga, embora tenha sido revertido de alguma forma na maioria das ocasiões Em cada estudo, a terapia com Tobi® resultou em uma redução significativa no número de unidades formadoras de colônia (UFCs) de P. aeruginosa por grama de escarro durante os períodos recebendo a droga (−1,17 log no Estudo 1 e −0,99 log no Estudo 2). A densidade bacteriana no escarro retornou para o basal durante os períodos sema droga.
Os pacientes tratados com Tobi® foram hospitalizados por uma média de 5,1 dias em comparação com 8,1 dias para pacientes recebendo placebo. Os pacientes tratados com Tobi® necessitaram uma média de 9,6 dias de tratamento antibiótico anti-pseudomonas parenteral comparado com 14,1 dias para pacientes tratados com placebo. Durante os seis meses de tratamento, 40% dos pacientes recebendo Tobi® e 53% dos pacientes recebendo placebo foram tratados com antibióticos anti-pseudomonas parenterais [1].
Trezentos e noventa e seis (396) pacientes dos 464 que completaram qualquer dos dois estudos duplo-cegos de 24 semanas entraram nos estudos de extensão de abertos. No total, 313, 264 e 120 pacientes completaram o tratamento com Tobi® por 48, 72 e 96 semanas, respectivamente [2].
A taxa de declínio da função pulmonar foi significativamente mais baixa após início da terapia com Tobi® que aquela observada entre pacientes recebendo placebo durante o período de tratamento randomizado duplo-cego. Os valores de função pulmonar média foram mantidos acima daqueles observados no início da terapia com Tobi® (com uma alteração relativa de 4,7% no % VEF1 previsto médio comparado ao basal) e mais altos que o previsto em um modelo de regressão baseado em pacientes tratados com placebo por até 96 semanas. A inclinação estimada no modelo de regressão do declínio de função pulmonar foi de −6,52% durante o tratamento complacebo cego e −2,53% durante o tratamento com Tobi® (p=0,0001) [2].

Dados de segurança não clínicos
Dados pré-clínicos revelaram que o principal perigo para humanos, baseado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou toxicidade à reprodução, consistiram em toxicidade renal e ototoxicidade. No geral, a toxicidade foi observada em níveis mais altos de tobramicina sistêmica que naqueles atingidos por inalação na dose clínica recomendada.
Um estudo de toxicologia por inalação em ratos de dois anos para avaliar o potencial carcinogênico de Tobi® foi realizado. Os ratos foram expostos a Tobi® por até 1,5 horas por dia por 95 semanas. Níveis séricos de tobramicina de até 35 μg/mL foram determinados nos ratos, em contraste com o nível máximo de 3,62 μg/mL observado em pacientes com fibrose cística em estudos clínicos. Não houve nenhum aumento relacionado à droga na incidência de nenhuma variedade de tumor.
Adicionalmente, a tobramicina foi avaliada quanto à genotoxicidade em uma bateria de testes in vitro e in vivo. O teste de reversão bacteriana de Ames, conduzido com cinco cepas teste, não mostrou um aumento significativo em revertentes com ou sem ativação metabólica em todas as cepas. A tobramicina demonstrou-se negativa no ensaio de mutação forward em linfoma de camundongo, não induziu aberrações cromossômicas em célula ovarianas de hamster chinês e demonstrou-se negativa no teste de micronúcleo de camundongo.
Nenhum estudo de toxicologia na reprodução foi conduzido com tobramicina administrada por inalação. No entanto, a administração subcutânea de tobramicina em doses até 100 (rato) ou 20 (coelho) mg/Kg/dia durante a organogênese não foi teratogênica. Doses de tobramicina ≥ 40 mg/Kg/dia foram severamente tóxicas maternalmente a coelhos fêmea (por ex.: nefrotoxicidade levando a abortos espontâneos e morte) e impediram uma avaliação da teratogenicidade. A ototoxicidade não foi avaliada em ninhadas durante estudos não clínicos de toxicidade na reprodução com tobramicina. Baseado nos dados disponíveis em animais, um risco de toxicidade (por ex.: ototoxicidade) aos níveis de exposição pré-natal não pode ser excluído.
Administração subcutânea de até 100 mg/Kg de tobramicina não afetou o comportamento de acasalamento nem causou comprometimento da fertilidade em ratos machos ou fêmeas.