Resultados de eficácia replenine-vf

a) Estudo aberto, multicêntrico, fase III, para avaliar a eficácia e segurança de Replenine-VF em pacientes com hemofilia severa B com idade inferior a 6 anos:
Foi demonstrado que Replenine-VF é bem tolerado é eficaz no gerenciamento do tratamento da hemofilia severa B em crianças com idade inferior a 6 anos.
Durante o estudo, o consumo de Replenine-VF foi maior entre os pacientes que receberam o produto profilaticamente do que aqueles que receberam o produto a pedido (on demand).
O consumo total médio de Replenine-VF em 6 meses para esta população foi de 1.164,5 U.I./Kg e os pacientes que estavam no grupo profilático tiveram um consumo médio de 1447,3 U.I./Kg, enquanto que o consumo médio para o outro grupo (on demand) foi de 499 U.I./Kg. A dose média de infusão com Replenine-VF dentro de cada um dos seis meses de intervalo não diferiu de forma significativa entre os subgrupos de pacientes. Incluindo todos os 15 pacientes que receberam Replenine-VF, a dose média de infusão de Replenine-VF por infusão e por mês, ficou entre 18,4 U.I./Kg a 41,2 U.I./Kg, com uma média de 29,0 U.I./Kg. A média geral para a dose de Replenine-VF por infusão e por mês foi de 30,4 U.I./Kg para pacientes recebendo Replenine-VF profilaticamente, comparado com 29,4 U.I./Kg para os pacientes que receberam Replenine-VF a pedido (on demand). A dose geral total por mês foi de 23,1 U.I./Kg a 392,1 U.I./Kg, com uma média de 193,2 U.I./Kg, a média da dose total por mês foi de 257,8 U.I./Kg e 97,4 U.I./Kg para o tratamento do grupo profilático e a pedido (on demand), respectivamente.
As comparações entre os dois subgrupos em idade demonstraram uma dose média sensivelmente maior por infusão e por mês para aqueles com idade abaixo de 3 anos em relação aos com idade superior a 3 anos ou mais velhos (31,1 U.I./Kg comparado com 29,4 U.I./Kg, respectivamente).
A dose total por mês também foi sensivelmente maior para aqueles com idade inferior aos 3 anos (207,8 U.I./Kg comparados com 191,6 U.I./Kg, respectivamente). Esta diferença pode ser atribuída ao uso de frascos cheios para infusão do que à necessidade médica para doses maiores.
Um total de 59 sangramentos foram relatados para todos os pacientes contemplando o período de estudo. O número médio geral de sangramentos por pacientes foi de 3,9 para o período do estudo de 6 meses, que foi bem comparado com uma média de 16,6 sangramentos, nos 6 meses anteriores ao início do estudo, de acordo com o histórico da etapa de screening.
O número médio de sangramentos dentro do subgrupo a pedido (on demand) foi 7,5 (mediana 4,5) comparado com 1,4 (mediana 0) dentro do subgrupo profilático.
A mediana da dose por paciente por sangramento foi 27 U.I./Kg para todos os pacientes que receberam Replenine-VF. Em 47 (80%) desses sangramentos somente uma dose de Replenine-VF foi necessária para tratar o sangramento. Somente dois pacientes (n.º 721 e n.º 722) apresentaram um sangramento de intensidade maior durante o estudo, cada qual apresentou 2 sangramentos de maior intensidade. A dose inicial para sangramento foi de 24,5 U.I./Kg para pacientes em tratamento profilático e 27,9 U.I./Kg para pacientes tratados a pedido (on demand).
A média geral para a dose inicial foi de 26,8 U.I./Kg para o grupo como um todo.
De acordo com a determinação médica (consultada de 3 em 3 meses), cinco pacientes (33%) obtiveram uma “boa resposta” ao tratamento e oito pacientes (53%) tiveram uma “excelente resposta” ao tratamento entre as semanas de n.º 1 a 13, enquanto quatro pacientes (27%) obtiveram uma “boa resposta” ao tratamento e oito pacientes (53%) tiveram uma “excelente resposta” ao tratamento entre as semanas de n.º 13 a 26.
Por toda a duração do estudo, todos os pacientes que estavam recebendo tratamento profilático de rotina sempre consideraram o Replenine-VF como sendo um tratamento “muito útil” ou “útil”.
Esta questão foi avaliada de forma semanal. Com respeito ao tratamento dos sangramentos espontâneos, havia 17 casos (29%) considerados de “excelente resposta” e para 37 dos sangramentos (63%), a resposta foi considerada como “boa” pelo médico; a resposta não foi fornecida para cinco sangramentos espontâneos.
Os pacientes classificaram como “muito útil” a resposta de tratamento em 18 casos (31%) e como “útil” em 36 casos (61%).

Sangramentos que ocorreram durante o estudo:
A conclusão geral para este estudo é a de que Replenine-VF é um concentrado de fator IX seguro e eficaz para terapia de reposição em pacientes com hemofilia severa B.
Seis (27%) dos vinte e dois pacientes que participaram do estudo sofreram um total de 10 sangramentos espontâneos e que necessitaram de atendimento em centro de hemofilia (uma emergência, um de intensidade maior, seis de intensidade menor e dois desconhecidos). Oito eram sangramentos na articulação, provavelmente devido à problema na articulação decorrente de hemartrose pré-existente. A duração desses sangramentos variou entre menos de 1 dia e de 1 a 30 dias. Para os sangramentos com relatório de respostas, o tratamento para dois sangramentos foram classificados como “muito útil” pelos pacientes e como “útil” para seis sangramentos. Em sete desses casos, a resposta médica foi como “efetiva”, em um outro caso, a resposta arquivada foi relatada como “parcialmente efetiva”.
Contemplando todo o estudo houve o relato de seis sangramentos de emergência (2%), 2 sangramentos para o grupo de tratamento a pedido (on demand) e 4 para o tratamento do grupo profilático, dos quais, 1 foi admitido como de emergência hospitalar, conforme mencionado acima. E os 5 restantes foram relatados nos diários dos pacientes.
Embora mais pacientes no grupo profilático experimentaram mais sangramentos de emergência, para os sangramentos remanescentes classificados como de intensidade menor ou maior, a proporção foi similar para ambos os grupos tratados.
Dos 281 sangramentos, 128 (46%) foram graduados como de intensidade maior, 101 no subgrupo de tratamento a pedido (on demand) e 27 no subgrupo profilático. Um total de 198 sangramentos (70%) ocorreram somente nas articulações, adicionalmente 5 (2%) foram nas articulações e nos músculos, 46 (16%) foram somente nos músculos, 7 (2%) foram tanto por corte ou ferimento, 13 (5%) ocorreram em outros locais e 12 (4%) não tiveram o seu local registrado.

Contribuição do tratamento para os sangramentos:
Em 93 (33%) dos sangramentos, Replenine-VF foi considerado como sendo “muito útil” pelos pacientes (55 on demand, 38 profilaticamente). O tratamento foi percebido como o que teve mais sucesso pelos pacientes que utilizaram Replenine-VF profilaticamente. Este grupo registrou o tratamento como sendo “muito útil” para a grande proporção dos tratamentos, 58% comparado com os 26% dos sangramentos que ocorreram no grupo a pedido (on demand). 147 dos tratamentos para sangramento (52%) foram classificados como “úteis” (125 no grupo a pedido –on demand, 22 profilaticamente), 24 (9%) classificados como “ajudou um pouco”, 6 (2%) classificados como “não ajudaram” e para os 11 sangramentos remanescentes (4%) não houve resposta registrada.

Dose para tratar um sangramento:
A dose utilizada para tratar um sangramento durante o estudo foi consistente com aquela estipulada no Resumo das Características do Produto Replenine-VF(Summary of Product Characteristics – SmPC) e recomendada por Rickard et al7, denominada como uma dose média de: 30,4 U.I./Kg por paciente para o grupo de tratamento a pedido (on demand); e 49,4 U.I./Kg para os pacientes do grupo profilático.

c) Estudo aberto para avaliar a segurança e eficácia de Replenine-VF em pacientes com hemofilia severa B submetidos a cirurgia.
Neste estudo foi demonstrado que Replenine-VF se mostrou como uma terapia de reposição efetiva para pacientes com hemofilia severa B que se submeteram a cirurgia grande ortopédica e sem apresentar efeitos colaterais relevantes.
A principal meta deste estudo foi a recuperação do valor médio truncado para o FIX pré-operativo em 0,0120 U.I./mL por U.I./Kg (95% Cl 0,0106, 0,0133 U.I./mL por U.I./Kg) (resultados do laboratório central). A recuperação do valor médio de FIX permaneceu estável, variando de 0,0099 U.I./mL por U.I./Kg no dia 5 a 0,0128 U.I./mL por U.I./Kg no dia 8. Os níveis médio de FIX em uma determinação de rotina no dia 2 progressivamente atingiu de 0,26 U.I./mL no dia 2 a 0,40 U.I./Kg no dia 5 e 6. Os níveis médio de dose pós manutenção atingiram um pico no dia 3 em 1,18 U.I./mL e então foram apresentados no fim com um nível médio mínimo de 0,76 U.I./mL registrados no dia 9. Para 11 dos pacientes (92%), o médico investigador classificou a medicação do estudo como “excelente”, e os pacientes remanescentes tiveram a medicação do estudo classificada como “boa”.
Nenhum sangramento espontâneo foi relatado, mas houve um caso de epistaxe reportado como um evento adverso. O médico investigador avaliou o controle da perda de sangue como “excelente” em 10 casos (83%). Em um caso, o controle da perda de sangue foi classificado como “bom” e em um outro caso como “moderado”. O nível médio baixo de FIX registrado pelo laboratório central para determinados pacientes foi resultado de subdosagem por 2 centros.
De forma equivocada, altos níveis de FIX registrados pelo laboratório local nesses locais resultaram em doses relativamente menores sendo administradas para estes pacientes.
Todavia, somente 1 desses 3 pacientes apresentou sangramento pós operatório (paciente de n.º 411; epistaxe no dia 5, relatado como um evento adverso, não obstante o recebimento de doses relativamente menores de Replenine-VF.
Replenine-VF parece proporcionar um bom controle hemostático em pacientes com hemofilia B que se submeteram a cirurgia.

d) Estudo aberto para avaliar a segurança e eficácia do uso de Replenine-VF em infusão contínua em pacientes que se submeteram a grande cirurgia.
Neste estudo houve 9 respostas (90%) classificadas como “excelente” com respeito à questão relacionada ao controle e prevenção de sangramento com o Replenine-VF, e 1 dos pacientes não teve a sua resposta registrada. O valor médio para a recuperação do FIX foi de 0,0153 U.I./mL por U.I./Kg (95% Cl 0,0132 para 0,0174 U.I./mL por U.I./Kg). Depois da cirurgia, existiram apenas 2 ocasiões quando os valores de FIX estavam abaixo do nível limite de 0,5 U.I/mL, uma delas no dia 8 e a outra no dia 15 e ambos desses valores foram registrados depois do término da infusão contínua. Durante o tratamento com a infusão contínua, os valores de Fator IX foram mantidos acima de 50% do nível limite de 0,5 U.I./mL, demonstrando um gerenciamento efetivo com a infusão contínua.
O clearance de fator IX foi ótimo no dia 1; isto ocorreu provavelmente porque mais Fator IX estava sendo utilizado para atingir a hemóstase. Há uma mudança drástica no clearance do dia 1 para o dia 2, mas do dia 2 em diante há um decréscimo mais gradual do clearance em direção aos níveis normais, o que já era esperado e em geral acordo com outros concentrados de Fator IX.
Este estudo tem mostrado que Replenine-VF pode ser utilizado com sucesso para gerenciar a hemóstase em pacientes com hemofilia B que se submeteram a grande cirurgia. Existe provavelmente um tempo limite para o qual este método de administração pode ser razoavelmente utilizado pós-operação, e que pode estar relacionado com o aumento da mobilidade dos pacientes e com o tempo de enfermaria requerido com o aumento da mobilidade.