Infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc)
Pacientes adultos com infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc) clinicamente documentada participaram de dois estudos randomizados, multinacionais, multicêntricos, cego ao investigador, grupo paralelo, comparando Cubicin® (4 mg/kg IV a cada 24 horas) com vancomicina (1g IV a cada 12 horas) ou uma penicilina semi-sintética anti- estafilococo (isto é, nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina; 4 a 12 g IV por dia) por até 14 dias de tratamento. Pacientes poderiam alterar para uma terapia oral após 4 dias de tratamento IV se a melhora clínica fosse demonstrada. Pacientes com bacteremia diagnosticada no início do estudo foram excluídos.
Houve um total de 534 pacientes tratados com Cubicin® e 558 tratados com comparador nos dois estudos (população ITT), dos quais 90% receberam exclusivamente medicação IV. Comorbidades incluíram diabetes mellitus e doença vascular periférica.
Tabela 1 – Diagnóstico primário no basal (população ITT a)
| DAP-SST-9801 | DAP-SST-9901 | |||
| Diagnóstico Primário | Cubicin® N=264 | Comparador N=266 | Cubicin® N=270 | Comparador N=292 |
| N (%) | N (%) | N (%) | N (%) | |
| Infecção da ferida | 99 (38%) | 116 (44%) | 102 (38%) | 108 (37%) |
| Abscesso maior | 55 (21%) | 43 (16%) | 59 (22%) | 65 (22%) |
| Infecção de úlcera proveniente de diabetes | 38 (14%) | 41 (15%) | 23 (9%) | 31 (11%) |
| Outra infecção por úlcera | 33 (13%) | 34 (13%) | 30 (11%) | 37 (13%) |
| Outra infecçãob | 39 (15%) | 32 (12%) | 56 (21%) | 51 (18%) |
a:população ITT – inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
b:A maioria dos casos foram posteriormente classificados como celulite complicada, abscessos maiores, ou infecções de feridas traumáticas.
Os desfechos primário de eficácia foram as taxas de sucesso clínico (cura ou melhora sem a necessidade de outros antibióticos) na população com intenção de tratar modificada (ITT-M) e na população clinicamente avaliável (CE) no teste de cura (TOC). Em ambos os estudos, critérios de não-inferioridade pré-especificados entre Cubicin® e o comparador foram atendidos, como mostra a Tabela 2:
Tabela 2 – Taxas de sucesso clínico TOCa para as populações ITT-M e CE
| DAP-SST-9801 | DAP-SST-9901 | |||||
| População | Cubicin® | Comparador | 95%ICb | Cubicin® | Comparador | 95%ICb |
| N/n (%) | N/n (%) | N/n (%) | N/n (%) | N/n (%) | N/n (%) | |
| ITT-Mc | 140/215 (65.1%) | 140/216 (64.8%) | -9.3,8.7 | 179/213 (84.0%) | 212/255 (83.1%) | -7.6, 5.8 |
| CEd | 158/208 (76.0%) | 158/206 (76.7%) | -7.5, 8.9 | 214/238 (89.9%) | 226/250 (90.4%) | -4.8, 5.8 |
a:TOC: teste de cura, 7-12 dias após a conclusão do tratamento em estudo.
b:intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador – Cubicin®) sem continuidade na correção; para limite superior de não-inferioridade de 95% IC < 10% exigidos.
c:população ITT-M: Inclui todos os indivíduos da população ITT com patógeno Gram positivo identificado no basal.
d:população CE : Inclui todos os indivíduos da população ITT reunindo os seguintes critérios: critérios de estudo para infecção encontrada, a medicação correta para estudo de duração adequada, sem alteração de antibióticos, necessárias avaliações clínicas realizadas.
As taxas de sucesso por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis estão apresentadas na Tabela 3:
Tabela 3 – Taxas de sucesso clínico por patógeno infeccioso, estudos comparativos primários IPPMc (População: microbiologicamente avaliável)
| Patógeno | Taxa de Sucesso n/N (%) | |
| Cubicin® | Comparador | |
| Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)a | 170/198 (86%) | 180/207 (87%) |
| Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)a | 21/28 (75%) | 25/36 (69%) |
| Streptococcus pyogenes | 79/84 (94%) | 80/88 (91%) |
| Streptococcus agalactiae | 23/27 (85%) | 22/29 (76%) |
| Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis | 8/8 (100%) | 9/11 (82%) |
| Enterococcus faecalis (apenas os sensíveis à vancomicina) | 27/37 (73%) | 40/53 (76%) |
a.Conforme determinado pelo laboratório central.
Bacteremia/ Endocardite S. Aureus
Pacientes adultos com bacteremia por S. aureus foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, aberto, de grupo paralelo comparando Cubicin® (6 mg/kg IV a cada 24h) com vancomicina (1 g IV a cada 12 h), ou uma penicilina anti-estafilocócica semi-sintética (nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina 2 g IV a cada 4 h por dia).O tratamento de comparação era para ser combinado com gentamicina a 1 mg/kg a cada 8 h para os primeiros 4 dias. Os pacientes com válvulas cardíacas prostéticas, material intravascular externo que não estava planejado para a remoção dentro de 4 dias após a primeira dose da medicação do estudo, neutropenia grave, osteomielite, infecções sanguíneas polimicrobianas, clearence (depurção) de creatinina < 30 mL/min e pneumonia, foram excluídos.
A duração do tratamento do estudo foi baseada no diagnóstico clínico do investigador. O diagnóstico final e as avaliações do resultado do Teste de Cura (6 semanas após a última dose do tratamento) foram realizados por um Comitê de Adjudicação mascarado quanto ao tratamento, utilizando definições clínicas especificadas no protocolo e um desfecho primário de eficácia composto de sucessos clínico e microbiológico (ITT e População por protocolo-PP). Um total de 246 pacientes (124 Cubicin®, 122 comparador) com bacteremia causada por S. aureus foram randomizados. Na população ITT (pacientes randomizados recebendo no mínimo uma dose da medicação do estudo), incluíram 120 pacientes recebendo Cubicin® e 115 o comparador.
As características basais demográficas foram equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) foi relatada por 74% e 76% dos pacientes nos grupos de Cubicin® e comparador, respectivamente. Mais de um terço dos pacientes em ambos os grupos tinha diabetes mellitus. A incidência de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) foi de 37,5% e 38,3% para Cubicin® e comparador, respectivamente.
A duração do tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes recebeu tratamento durante > 14 dias, com 23% e 25% nos grupos de Cubicin® e comparador, respectivamente, dosado para ≥ 28 dias.
As taxas de sucesso entre Cubicin® e o comparador na visita TOC foram comparáveis e cumpriram os critérios pré- definidos e critérios de não inferioridade, como mostra a Tabela 4:
Tabela 4 – Taxa de sucesso no teste de cura nas populações ITT e PP, avaliado pelo Comitê de Adjudicação (desfechos primários)
| População | Taxa Sucessoc n/N (%) | Diferença entre: Cubicin® − Comparador (95% IC)d | |
| Cubicin® 6 mg/kg | Comparador | ||
| ITTa | 53/120 (44%) | 48/115 (42%) | 2.4% (−10.2, 15.1) |
| PPb | 43/79 (54%) | 32/60 (53%) | 1.1% (−15.6, 17.8) |
a:população ITT: Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
b:população PP: Todos os pacientes ITT com estrita observância à dosagem, visita agendada, critérios chaves de inclusão e exclusão e as avaliações chaves.
c:definido como um desfecho composto baseado em sinais clínicos e sintomas de infecção e sucesso microbiológico.
d:intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador – Cubicin®). Para limite inferior de não-inferioridade dentro do limite pré-especificado < 20% exigido..
As taxas de sucesso de TOC, com base no diagnóstico de entrada do patógeno e para o diagnóstico final na população ITT, são apresentadas na Tabela 5 a seguir:
Tabela 5 – Taxas de Sucesso do Comitê de Adjudicação no Teste de Cura de bacteremia/endocardite por S. aureus, de acordo com patógeno e diagnóstico (População: ITT)
| População | Taxa de Sucesso n/N (%) | Diferença: Cubicin® − Comparador (Intervalo de Confiança de 95%) | |
| Cubicin® 6 mg/kg | Comparador | ||
| Patógeno Basal | |||
| MSSA | 33/74 (45%) | 34/70 (49%) | −4.0% (−20,3, 12,3) |
| MRSA | 20/45 (44%) | 14/44 (32%) | 12.6% (−7,4, 32,6) |
| Diagnóstico de Entradaa | |||
| Endocardite infectiva definitiva ou possível | 41/90 (46%) | 37/91 (41%) | 4.9% (−9,5, 19,3) |
| Endocardite não infectiva | 12/30 (40%) | 11/24 (46%) | −5,8% (−32,4, 20,7) |
| Diagnóstico Final | |||
| Bacteremia Não Complicada | 18/32 (56%) | 16/29 (55%) | 1,1% (−23,9, 26,0) |
| Bacteremia Complicada | 26/60 (43%) | 23/61 (38%) | 5,6% (−11,8, 23,1) |
| Endocardite Infecciosa do Lado Direito | 8/19 (42%) | 7/16 (44%) | −1,6% (−34,6, 31,3) |
| Endocardite Infecciosa do Lado Esquerdo | 1/9 (11%) | 2/9 (22%) | −11,1% (−45,2, 22,9) |
a: de acordo com os critérios de Duke modificado.
Dezoito (18/120) pacientes no braço de Cubicin® e 19/116 pacientes no braço comparador morreram durante o estudo. Entre os pacientes com infecções persistentes ou recorrentes causadas por S. aureus, 8/19 pacientes tratados com Cubicin® e 7/11 tratados com comparador morreram.
Entre todas as falhas, 6 pacientes tratados com Cubicin® e 1 paciente tratado com vancomicina desenvolveram aumento das ICMs (susceptibilidade reduzida) pelo teste do laboratório central durante ou após a terapia. A maioria dos pacientes que falharam devido à persistência ou recorrência de infecção de S. aureus teve infecção profunda e não recebeu intervenção cirúrgica necessária (vide “Advertências e precauções”).
Pneumonia Adquirida na Comunidade
Cubicin® não é indicado para o tratamento da pneumonia (vide “Advertências e precauções”). Dois grandes estudos controlados de Cubicin® em pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação) DAP-CAP-00-05 e CAP- DAP-00-08 demonstraram que Cubicin® não é eficaz para esta indicação.