Resultados de eficácia benefix

Em 4 estudos clínicos de alfanonacogue, um total de 128 indivíduos (56 pacientes previamente tratados, 9 indivíduos participantes apenas no estudo cirúrgico, e 63 pacientes não tratados previamente) receberam mais de 28 milhões de UI administrados durante um período de até 64 meses. Os estudos incluíram 121 indivíduos HIV-negativos e 7 indivíduos HIV-positivos.
Cinquenta e seis pacientes previamente tratados receberam aproximadamente 20,9 milhões de UI de alfanonacogue em dois estudos clínicos. O número médio de dias de exposição foi 83,5. Estes pacientes previamente tratados foram tratados sob demanda ou profilaticamente durante episódios hemorrágicos e foram acompanhados durante um intervalo médio de 24 meses (intervalo de 1 a 29 meses, média de 23,4 ± 5,34 meses). Cinquenta e cinco destes pacientes previamente tratados receberam uma média de 42,8 UI/kg (variação de 6,5 a 224,6 UI/kg, média de 46,6 ± 23,5 UI/kg) por infusão; para os episódios hemorrágicos. Todos os indivíduos foram avaliados quanto à eficácia. Um indivíduo interrompeu o estudo após um mês de tratamento devido a episódios de sangramento difíceis de controlar; ele não tinha um inibidor detectável. A dose desse indivíduo não tinha sido adequadamente titulada. Os outros 55 indivíduos restantes foram tratados com sucesso. Episódios hemorrágicos (sem relatos quanto a sua gravidade) como hemartroses, sangramento em partes moles e músculo foram tratados com sucesso. Oitenta e oito por cento das infusões totais administradas para episódios de sangramento foram classificadas como geradoras de uma resposta “excelente” ou “boa”. Oitenta e um por cento de todos os episódios de sangramento foram tratados com uma única infusão de alfanonacogue. Um indivíduo desenvolveu um inibidor transitório de baixa titulação (titulação máxima de 1,5 BU). Este indivíduo já havia recebido produtos derivados do plasma sem um histórico de desenvolvimento de inibidores. Ele foi capaz de continuar o tratamento com alfanonacogue sem aumento do inibidor ou anafilaxia, no entanto, foi necessário o aumento da frequência de administração de alfanonacogue; posteriormente, o inibidor do fator IX do indivíduo e seu efeito sobre a meia-vida de alfanonacogue foram resolvidos. Quarenta e um pacientes tiveram medidas de fibrinopeptídeo A e fragmento de protrombina 1 + 2 antes da infusão, 4 a 8 horas e 24 horas após a infusão. Vinte e nove dos indivíduos tiveram elevações em fibrinopeptídeo A com um valor máximo de 35,3 nmol/L (22 dos 29 indivíduos tiveram valores basais elevados). Dez dos indivíduos tinham fragmentos de protrombina 1 + 2 elevados com um valor máximo de 1,82 nmol/L (3 dos 10 indivíduos tiveram valores basais elevados).
Um total de 20 pacientes previamente tratados receberam alfanonacogue para profilaxia secundária (administração regular de terapia de reposição de fator IX para prevenir hemorragias em pacientes que já demonstraram evidência clínica de artropatia hemofílica ou doença articular) com alguma periodicidade; durante o estudo a média foi de 2,0 infusões por semana. Foi administrado alfanonacogue em 19 pacientes para profilaxia secundária de rotina (pelo menos duas vezes por semana) para um total de 345 pacientes-meses com um período médio de acompanhamento de 24 meses por indivíduo. A dose média utilizada por estes 19 indivíduos foi de 40,3 UI/kg, variando de 13 a 78 UI/kg. Um indivíduo adicional foi tratado semanalmente, utilizando uma dose média de 33,3 UI/kg, durante um período de 21 meses. Noventa e três por cento das respostas foram classificadas como “excelente” ou “eficaz”. Estes 20 pacientes previamente tratados receberam um total de 2.985 infusões de alfanonacogue para profilaxia de rotina. Sete destes pacientes previamente tratados experimentaram um total de 26 episódios de sangramento espontâneos dentro de 48 horas após a infusão.
O controle de hemostasia foi avaliado no contexto cirúrgico. Trinta e seis procedimentos cirúrgicos foram realizados em 28 pacientes. Treze procedimentos cirúrgicos de pequeno porte foram realizados em 12 indivíduos, incluindo sete procedimentos odontológicos, uma biópsia da pele, uma remoção do cisto, uma vasectomia, uma remoção de nevus, e 2 remoções de unha encravada do pé. Vinte e três procedimentos cirúrgicos maiores foram realizados em 19 indivíduos, incluindo um transplante de fígado, uma esplenectomia, 3 herniorrafias inguinais, 11 procedimentos ortopédicos, um desbridamento em panturrilha e 6 extrações dentárias complicadas.
Vinte e três indivíduos foram submetidos a 27 procedimentos cirúrgicos com um regime de reposição de pulso. A dose média perioperatória (pré e intra-operatória) para esses procedimentos foi de 85 ± 32,8 UI/kg (variação de 25 a 154,9 UI/kg). A dose média total pós-operatória (hospitalar e ambulatorial) foi de 63,1 ± 22,0 UI/kg (variação de 28,6 a 129,0).
A cobertura total de alfanonacogue durante o período cirúrgico para os principais procedimentos variou de 4.230 a 385.800 UI. A dose no pré-operatório para os procedimentos principais variou de 75 a 155 UI/kg. Nove dos principais procedimentos cirúrgicos foram realizados em 8 indivíduos usando um regime de infusão contínua.
Após doses em bolus no pré-operatório (94,1 a 144,5 UI/kg), infusão contínua de alfanonacogue foi administrada a uma taxa média de 6,7 UI/kg/hr (variação das taxas médias: 4,3 a 8,6 UI/kg/hr, média de 6,4 ± 1,5 UI/kg/hr) para uma duração média de 5 dias (intervalo de 1 a 11 dias, média de 4,9 ± 3,1). Seis dos oito indivíduos que receberam infusão contínua de alfanonacogue para cirurgias de grande porte foram transferidos para os regimes de pulso intermitente na dose média de 56,3 UI/kg (intervalo 33,6 a 89,1 UI/kg, média de 57,8
± 18,1 UI/ kg Desvio Padrão) por uma média de 3,5 dias de exposição (intervalo de 1 a 5 dias, com média de 3,3 ± 1,4 Desvio Padrão) durante o período pós-operatório. Embora os níveis de fator IX circulantes direcionados para restaurar e manter a hemostasia foram alcançados tanto com o regime de reposição de pulso quanto com o regime de infusão contínua, experiência em ensaios clínicos com infusão contínua de alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica na hemofilia B tem sido muito limitada para estabelecer a sua eficácia clínica e segurança. Indivíduos que receberam administração por infusão contínua de alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica também receberam infusões em bolus intermitentes do produto.
Entre os pacientes cirúrgicos, o aumento médio da atividade do fator IX circulante foi de 0,7 UI/dL por UI/kg infundida (intervalo de 0,3 a 1,2 UI/dL, média 0,8 ± 0,2 UI/dL por UI/kg). A eliminação média da meia-vida para os pacientes cirúrgicos foi de 19,4 horas (intervalo de 10 a 37 horas, média 21,3 ± 8,1 horas).
A hemostasia foi mantida durante todo o período cirúrgico, no entanto, um paciente necessitou de uma drenagem de hematoma em ferida cirúrgica local, e um outro paciente que recebeu alfanonacogue após uma extração de dente necessitou de intervenção cirúrgica adicional devido a uma coleção no local da extração. Não houve evidência clínica de complicações trombóticas em qualquer um dos sujeitos. Em sete indivíduos nos quais fibrinopeptídeo A e fragmento de protrombina 1 + 2 foram medidos antes da infusão, em 4 a 8 horas, e diariamente até 96 horas, não houve evidência de aumento significativo na ativação da coagulação. Dados de dois outros indivíduos foram considerados não avaliáveis.
Sessenta e três pacientes não tratados previamente receberam aproximadamente 6,2 milhões de UI de alfanonacogue em estudo aberto de eficácia e segurança acima de uma média de 89 dias de exposição. Estes pacientes não tratados previamente foram acompanhados durante um intervalo médio de 37 meses (intervalo de 4 a 64 meses, média de 38,1 ± 16,4 meses). Cinquenta e quatro destes pacientes não tratados previamente receberam uma dose média de 62,7 UI/kg (variação de 8,2 a 292,0 UI/kg, média de 75,6 ± 42,5 UI/kg) por infusão para episódios de sangramento. Dados relativos à gravidade dos episódios de sangramento não foram relatados. Noventa e quatro por cento das infusões administradas para iniciar o tratamento do sangramento foram classificadas como resposta “excelente” ou “boa”.
Setenta e cinco por cento de todos os episódios de sangramento foram tratados com uma única infusão de alfanonacogue. Três destes 54 indivíduos não foram tratados com sucesso, incluindo um episódio em um indivíduo devido ao tempo de atraso da infusão e dose insuficiente, e em 2 indivíduos devido à formação de inibidor. Um indivíduo desenvolveu um inibidor de alta titulação (titulação máxima de 42 BU) no dia 7 da exposição. Um segundo indivíduo desenvolveu um inibidor de alta titulação (titulação máxima de 18 BU) após 15 dias de exposição. Ambos os indivíduos experimentaram manifestações alérgicas em associação temporal com o desenvolvimento de inibidores.
Trinta e dois pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue para a profilaxia de rotina. Vinte e quatro pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue pelo menos duas vezes por semana para um total de 2.587 infusões. A dose média por infusão foi de 72,5 ± 37,1 UI/kg, e a duração média da profilaxia foi de 13,4 ± 8,2 meses. Oito pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue uma vez por semana para um total de 571 infusões. A dose média por infusão foi 75,9 ± 17,9 UI/kg, e a duração média da profilaxia foi de 17,6 ± 7,4 meses. Cinco pacientes previamente não tratados experimentaram um total de 6 episódios de sangramento espontâneos dentro de 48 horas após a infusão.
Vinte e três pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue para profilaxia cirúrgica em 30 procedimentos cirúrgicos. Todos os procedimentos cirúrgicos foram de pequeno porte, exceto duas herniorrafias. A dose em bolus pré-operatória variou de 32,3 UI/kg para 247,2 UI/kg. A dose total perioperatória variou de 385 a 23.280 UI. Cinco dos procedimentos cirúrgicos foram realizados utilizando um esquema de infusão contínua de 3 a 5 dias. Experiência em ensaios clínicos de alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica na hemofilia B é muito limitada para estabelecer a eficácia clínica e segurança da administração do produto por infusão contínua.

População pediátrica
A segurança e eficácia foram demonstradas em pacientes pediátricos previamente tratados ou não tratados. Consulte o item 8. Posologia e modo de usar.
Para informações de dose relacionadas ao uso em crianças, consulte o item 8. Posologia e modo de usar.