Características farmacológicas crixivan

CRIXIVAN® é um inibidor específico da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1).
Mecanismo de ação: O indinavir inibe a protease purificada do HIV-1 e do HIV-2 com seletividade aproximadamente dez vezes maior para o HIV-1 em relação ao HIV-2. O composto liga-se diretamente ao local ativo da protease, portanto é um inibidor competitivo dessa enzima. Tal inibição impede a clivagem da poliproteína precursora viral que ocorre durante a maturação da partícula viral recém-formada. As partículas imaturas resultantes não são infectantes e são incapazes de estabelecer novos ciclos infecciosos. O indinavir não inibe significativamente outras proteases eucarióticas, incluindo a renina, a catepsina D e a elastase humanas e o fator Xa humano. Farmacocinética Absorção: o indinavir foi rapidamente absorvido em jejum e o tempo decorrido para atingir o pico de concentração plasmática (Tmáx) foi de 0,8 hora (n= 11). Doses situadas entre 200–1.000 mg, administradas a indivíduos sadios e pacientes HIV-1 positivos, resultaram em aumento ligeiramente maior do que o proporcional à dose nas concentrações plasmáticas do indinavir. Com um esquema posológico de 800 mg a cada 8 horas, a AUC (área sob a curva de concentração plasmática/tempo) em estado de equilíbrio foi de 27.813 nM•hora (n= 16) a Cmáx (pico de concentração plasmática) foi de 11.144 nM•hora (n= 16) e a concentração no vale foi de 211 nM (n= 16). No estado de equilíbrio, a concentração plasmática média do indinavir excedeu a CI95 para o HIV-1 em todos os períodos durante o intervalo posológico. Como resultado da meia-vida curta (1,8 hora, n= 10), ocorreu apenas pequeno aumento da concentração plasmática (12%) após administrações múltiplas de 800 mg a cada 8 horas. A farmacocinética no plasma não se alterou decorridas mais de 70 semanas de administração contínua de 600 mg a cada 6 horas. A biodisponibilidade de uma dose única de 800 mg de indinavir foi de aproximadamente 65%. Um esquema posológico com 500 mg/m2 de indinavir em cápsulas, a cada oito horas, administrado a pacientes pediátricos infectados pelo HIV resultou em AUC0 – 8 h (área sobre a curva) de 27.412 nM (n= 34), Cmax de 12,182 nM (n= 34), e concentração no vale de 122 nM (n= 29). Os valores da AUC (área sobre a curva) e a Cmax foram geralmente similares àqueles observados anteriormente em pacientes adultos infectados pelo HIV que receberam a dose recomendada de 800 mg a cada 8 horas; as concentrações no vale foram mais baixas.
Efeitos dos alimentos na absorção oral: a administração do indinavir com refeições ricas em calorias, gorduras e proteínas resultou em absorção abrupta e reduzida, com aproximadamente 80% de redução da AUC (área sob a curva) e em 85% (n= 10) de redução da Cmáx. A administração com refeições leves (por exemplo, torradas com geléia, suco de maçã, café com leite desnatado e açúcar ou sucrilhos com leite desnatado e açúcar) resultou em 2-8% de redução da AUC (área sob a curva) e da Cmáx. A farmacocinética do indinavir ingerido como sal de sulfato de indinavir (de cápsulas abertas) misturado em papa de maçã foi geralmente comparável à farmacocinética de indinavir ingerido em cápsula em jejum. Em pacientes pediátricos infectados pelo HIV, os parâmetros farmacocinéticos de indinavir administrados com papa de maçã foram: AUC0-8 hr (área sob a curva) de 26.980 nM•hora (n= 10); Cmax de 13,711 nM (n= 10) e concentração no vale de 146 nM (n= 9).
Distribuição: o indinavir não se liga fortemente às proteínas plasmáticas humanas (39% não se ligam). Uma rápida distribuição no tecido cerebral de rato foi demonstrada ser limitada e a razão da concentração da medicação no cérebro e no plasma calculada foi de 0,18. A distribuição de indinavir através da barreira placentária foi significante em ratos e cachorros, mas foi limitada em coelhos. A excreção de indinavir no leite de ratas lactentes foi ampla, com a medida da razão de indinavir no leite e no plasma de 1,26 para 1,45. A distribuição dentro e fora do sistema linfático do rato demonstrou ser rápida.
Metabolismo: o metabolismo do indinavir foi avaliado em indivíduos sadios que receberam uma dose oral de 400 e 1.000 mg. Após a administração de uma dose de 400 mg de indinavir radiomarcado com 14C, aproximadamente 83% (n= 4) e 19% (n= 6) da radioatividade total foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. Foram identificados sete principais metabólitos e as conversões metabólicas foram identificadas como glucuronidação do nitrogênio piridínico, piridina-N-oxidação com e sem 3’-hidroxilação no anel indano, 3’-hidroxilação indano, phidroxilação da porção fenilmetil e N-despiridometilação com e sem o 3’-hidroxilação. Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicaram que o citocromo CYP34A é a única isoenzima do P450 que desempenha principal função no metabolismo oxidativo do indinavir. Análises de amostras de plasma e urina de indivíduos que receberam indinavir indicaram que os metabólitos do indinavir contribuem pouco para a inibição da atividade da protease global in vivo.
Eliminação: foi administrada uma dose de 200–1.000 mg para indivíduos sadios e pacientes com infecção causada pelo HIV e observou aumento da recuperação de indinavir na urina levemente maior que a dose proporcional. O clearance renal de indinavir (116 ml/min, n= 40) é independente da faixa da dose clínica administrada. Menos de 20% do indinavir é excretado inalterado na urina. A excreção urinária média da medicação inalterada foi de 10,4% (n= 10) e 12,0% (n= 10) após a administração de uma única dose de 700 mg e 1.000 mg, respectivamente. O indinavir foi rapidamente eliminado, com uma meia-vida de 1,8 horas (n= 10).
Populações Específicas Insuficiência hepática por cirrose: pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e com evidência clínica de cirrose apresentaram evidência de decréscimo do metabolismo do indinavir que resultou em AUC (área sob a curva) média aproximadamente 60% maior após uma única dose de 400 mg. A meia-vida média do indinavir aumentou para 2,8 horas, aproximadamente. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal: a farmacocinética do indinavir não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. Menos de 20% do indinavir é excretado inalterado na urina. Sexo: a farmacocinética do indinavir parece ser comparável em homens e mulheres, com base em um estudo de farmacocinética que envolveu 10 mulheres HIV positivas que receberam 800 mg CRIXIVAN® a cada 8 horas com 200 mg de zidovudina a cada 8 horas e 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia por uma semana. Não existem diferenças clínicas significantes nos parâmetros farmacocinéticos comparados com homens e mulheres HIV soropositivos (dados retirados do histórico de pacientes).
Raça: a farmacocinética do indinavir não parece ser afetada pela raça.
Pacientes idosos: a segurança e a eficácia do indinavir em pacientes idosos não foi estabelecida.
Pacientes pediátricos: a farmacocinética do indinavir em adultos com infecção pelo HIV e pacientes pediátricos que receberam uma dose recomendada produziram valores de AUC e Cmáx que foram geralmente similares; para pacientes pediátricos a concentração no vale foi mais baixa (veja Farmacologia Clínica, Absorção).
Farmacodinâmica
MICROBIOLOGIA
O indinavir na concentração de 50 a 100 nM mediou a inibição de 95% (IC95) da expansão viral (relativo ao controle de não tratados infectados pelo vírus) em culturas de células de linfócitos-T humanas infectadas com várias linhagens celulares adaptadas às variantes de HIV-1 (LAI, MN, e RF). Observou-se inibição similar da infecção por HIV-1 em monócitos/macrófagos primários humanos, usando uma variante viral com afinidade por macrófagos (SF 162). Além disso, o indinavir na concentração de 25 a 100 nM resultou na inibição de 95% na expansão viral em culturas de células mononucleares do sangue periférico humano ativados pelo mitogênio infectados com diversos isolados clínicos primários de HIV-1, incluindo resistentes isolados para inibição de transcriptase reversa, incluindo zidovudina e inibidores da transcriptase reversa nãonucleosídeos. Observou-se atividade anti-retroviral sinérgica quando células de linfócitos-T infectadas com a variante LAI de HIV-1 foram incubadas com indinavir junto com zidovudina, didanosina ou um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo.
Resistência à medicação
A perda da supressão dos níveis de RNA viral ocorreu em alguns pacientes; entretanto, muitas vezes a contagem de células CD4 se manteve acima dos níveis anteriores ao tratamento. Quando a perda da supressão do RNA viral ocorreu foi tipicamente associada à substituição do vírus suscetível circulante por variantes virais resistentes. A resistência foi correlacionada com o acúmulo de mutações no genoma viral que resultaram na expressão de substituições de aminoácidos na protease viral. Foram identificadas pelo menos onze posições no resíduo de aminoácido da protease do HIV-1, nas quais as substituições foram associadas à resistência. Uma única substituição não foi capaz de provocar resistência mensurável ao inibidor; a resistência foi mediada pela co-expressão de substituições múltiplas e variáveis. Em geral, níveis mais altos de resistência resultaram da coexpressão de números maiores de substituições nas onze posições identificadas. Substituições nessas posições pareceram se acumular seqüencialmente, provavelmente como resultado da contínua replicação viral. Deve ser notado que a diminuição da supressão dos níveis de RNA viral foi observada mais freqüentemente quando a terapia com indinavir foi iniciada com doses mais baixas do que a dose oral recomendada de 2,4 g/dia.
Portanto, a terapia com indinavir deve ser iniciada com a dose recomendada para aumentar a supressão da replicação viral e, desse modo, inibir o aparecimento de vírus resistentes.
Resistência cruzada: Isolados de pacientes infectados pelo HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao indinavir expressaram padrões e graus de resistência cruzada variáveis a uma série de inibidores da protease, incluindo ritonavir e saquinavir. Foi observada resistência cruzada completa entre indinavir e ritonavir; a resistência cruzada ao saquinavir, entretanto, foi variável entre os isolados. Muitas substituições de aminoácidos na protease relatadas, que foram associadas à resistência ao ritonavir e ao saquinavir, também foram associadas à resistência ao indinavir. O uso concomitante de indinavir com um análogo de nucleosídeo pode diminuir a probabilidade de desenvolvimento de resistência ao indinavir e ao análogo de nucleosídeo.
Estudos Clínicos: Adultos:
O estudo clínico ACTG 320 foi um estudo multicêntrico, randômico e duplo-cego realizado para comparar o efeito de CRIXIVAN® com zidovudina (ou estavudina) e lamivudina com zidovudina (ou estavudina) mais lamivudina na progressão dos sintomas da AIDS ou morte. Os pacientes não deveriam ter recebido tratamento com inibidor da protease e lamivudina, ter recebido zidovudina e apresentar contagem de células CD4 ≤ 200 células/mm3. Nesse estudo participaram 1.156 pacientes com infecção por HIV (17% mulheres, 28% negros, 18% hispânicos, média de idade de 39 anos, tempo médio antes da terapia com zidovudina de 21 meses). O tempo médio de acompanhamento foi de 38 semanas, com o máximo de 52 semanas. Ocorreu redução de 50% do risco na progressão dos sintomas da AIDS ou morte, em grupos tratados com uma combinação contendo CRIXIVAN® em relação ao grupo tratado com uma combinação contendo análogo de nucleosídeo (p= 0,001). Um total de 33 (6%) dos pacientes progrediram para os sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com uma combinação contendo CRIXIVAN® comparado com 63 (11%) dos pacientes do grupo tratado com combinação de análogo de nucleosídeo. A proporção estimada de pacientes com sobrevida sem os sintomas da AIDS está apresentada na Figura 1. Além disso, ocorreu redução no risco total de mortalidade de 49% associada com CRIXIVAN®. Um total de 10 mortes (1,7%) ocorreu no grupo tratado com a combinação contendo CRIXIVAN® e 19 (3,3%) ocorreu no grupo tratado com análogo de nucleosídeo.
A contagem média de células CD4 no período basal do estudo foi de 87 células/mm3. A alteração média na contagem de células CD4 está descrita na Figura 2. Estudo 320 ACTG: Figura 1 0 12 24 36 48 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Semanas do Estudo Proporção livre de eventos clínicos Indinavir + Zidovudina + Lamivudina Zidovudina + Lamivudina ACTG 320 Tratamento com Zidovudina Estimativas de Kaplan-Meier – Sobrevida Livre de Progressão Escala de proporção livre de eventos clínicos de 0,6 a 1,0 Estudo ACTG 320: Figura 2 0 4 8 24 40 Semanas do Estudo 0 50 100 150 ACTG 320 Tratamento com Zidovudina Contagem de células CD4 – Alteração Média a partir do Período Basal Indinavir + Zidovudina + Lamivudina Zidovudina + Lamivudina Alteração na contagem de Células CD4 Células/mm3 N+ N+ N+ N+ IDV+ZDV+L 577 522 417 169 ZDV+L 579 512 423 160 +N = Contagem de Células CD4 medida nas semanas 0, 8, 24 e 40. O estudo clínico 028 foi um estudo duplo-cego, multicêntrico, randômico, realizado com o objetivo de comparar os efeitos de CRIXIVAN® mais zidovudina com os de CRIXIVAN® isoladamente ou zidovudina isoladamente na progressão dos sintomas da AIDS ou morte e sobre as respostas de um indicador substituto. Todos os pacientes não deveriam ter recebido tratamento anti-retroviral e apresentar contagem no número de células CD4 entre 50 e 250 células/mm3. Participaram desse estudo 996 pacientes HIV-1 soropositivos (28% mulheres, 11% negros, 1% Asiáticos/Outros, média de 33 anos de idade). Os esquemas terapêuticos contendo zidovudina foram modificados em regime cego com adição opcional de lamivudina (o tempo médio do estudo foi de 40 semanas). O tempo médio de acompanhamento foi de 56 semanas com o máximo de 97 semanas. Ocorreu redução no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte no grupo que iniciou o tratamento com CRIXIVAN® mais zidovudina comparado com o grupo que iniciou o tratamento com zidovudina isoladamente (p< 0,0001). Um total de 20 pacientes (6%) evoluíram com os sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com CRIXIVAN® mais zidovudina comparado com 61 pacientes (18%) tratados com zidovudina isoladamente.
Ocorreu redução de 61% no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte no grupo tratado com CRIXIVAN® isoladamente comparado a um grupo tratado com zidovudina isoladamente (p< 0,0001). Um total de 26 pacientes (8%) progrediu para os sintomas da AIDS ou morte num grupo tratado com CRIXIVAN® isoladamente. Não existe diferença estatística significante no risco da progressão dos sintomas da AIDS ou morte entre os dois grupos que receberam CRIXIVAN® isoladamente ou em combinação com zidovudina. A proporção estimada de pacientes que sobrevivem sem os sintomas da AIDS estão demonstrados na Figura 3. Um total de 8 mortes (2,4%) ocorreu no grupo tratado com CRIXIVAN® mais zidovudina, 5 (1,5%) no grupo tratado com CRIXIVAN® isoladamente e 11 (3,3) do grupo tratado com zidovudina isoladamente. A média da contagem das células CD4 no baseline para todos os pacientes foi de 152 células/mm3, e o RNA viral foi de 4,44 log10 cópias/ml (27,824 cópias/ml). As alterações médias na contagem CD4 e RNA viral no soro log10 são resumidos na Figura 4 e 5, respectivamente. A proporção de pacientes com RNA viral abaixo de 500 cópias/ml, o limite da quantificação da dosagem, está resumida na Figura 6. Estudo 028: Figura 3 0 12 24 36 48 60 72 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Semanas do estudo Proporção livre de eventos clínicos Indinavir + Zidovudina Indinavir Zidovudina Protocolo 028 de Indinavir: Pacientes que nunca receberam Zidovudina Estimativa de Kaplan-Meier - Progressão Livre de Sobrevida Nota: Braços do estudo contendo adição opcional de lamivudina a zidovudina na 40ª semana mediana estudo (veja o texto). Escala de proporção livre de eventos clínicos de 0,6 a 1,0 Estudo 028: Figura 4 0 50 100 150 200 Alteração na contagem de células CD4 0 12 24 36 48 60 72 Semanas do Estudo Células/mm3 Indinavir + Zidovudina Indinavir Zidovudina Protocolo 028 de Indinavir: Pacientes que nunca receberam zidovudina Contagem de Células CD4 – Média das Alterações no Início do Estudo IDV+ZDV 332 277 214 60 IDV 332 298 222 63 ZDV 332 295 213 61 N* N* N* N* +N=Contagem de células CD4 medidas nas semanas 0, 24, 48, e 80. Nota: Braços do estudo contendo adição opcional de lamivudina a zidovudina na 40ª semana median estudo (veja o texto). 80 Estudo 028: Figura 5 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 Alteração de RNA 0 12 24 36 48 60 72 Semana do Estudo (Log10 copias/ml) Protocolo 028 de Indinavir: Pacientes que nunca receberam zidovudina RNA Viral no Soro - Alteração na Média em log10 no Período Basal Indinavir + Zidovudina Indinavir Zidovudina *N= RNA viral medido nas semanas 0, 24, 48 e 80. Nota: Braços do estudo contendo adição opcional de lamivudina a zidovudina na 40ª semana do estudo (veja o texto). 80 N* N* N* N* IDV+ZDV 328 267 198 42 IDV 329 293 204 47 ZDV 328 288 200 43 Estudo 028: Figura 6 0 12 24 36 48 60 72 Semanas do Estudo 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Protocolo 028 de Indinavir: Pacientes que nunca receberam zidovudina RNA Viral no Soro - Proporção abaixo de 500 cópias/ml Proporção de Pacientes Indinavir + Zidovudina Indinavir Zidovudina +N= RNA Viral medido nas semanas 0, 24, 48, e 80. Nota: braços do estudo contendo adição opcional de lamivudina a zidovudina na 40ª semana mediana do estudo (veja o texto). N+ N+ N+ N+ IDV+ZDV 328 267 198 42 IDV 329 293 204 47 ZDV 328 288 200 43 80 O estudo 035, em andamento, é um estudo multicêntrico, randômico, de marcadores substitutos, para comparar os efeitos de CRIXIVAN® com os de CRIXIVAN® mais zidovudina, lamivudina e aqueles com zidovudina mais lamivudina na contagem de células CD4 e RNA viral. Os pacientes não deveriam ter recebido inibidor da protease e lamivudina, ter recebido tratamento com zidovudina, apresentar contagem de células CD4 entre 50 e 400 células/mm3 e nível de RNA viral no soro ≥ 20.000 cópias/mL. Participaram desse estudo 97 pacientes soropositivos (15% mulheres, 12% latinoamericanos/ hispânicos, 10% negros, 4% asiáticos/outros, média de idade de 40 anos, tempo médio de terapia com zidovudina de 29,7 meses). O tratamento foi alterado para estudo aberto com CRIXIVAN® mais zidovudina e lamivudina depois de pelo menos 24 semanas de tratamento na forma de um estudo duplo-cego e randômico. O tempo médio de acompanhamento do estudo duplocego foi de 41 semanas e no máximo de 52 semanas. A contagem média de células CD4, no início do estudo (período basal), para todos os pacientes, foi de 175 células/mm3 e a média de RNA viral no soro foi de 4,62 log10 cópias/mL (41,230 cópias/mL).
As alterações médias na contagem de células com RNA viral no soro em log10, durante a parte do estudo duplo-cego, estão descritas nas Figuras 7 e 8, respectivamente. A proporção de pacientes durante a fase do estudo duplo-cego RNA viral abaixo de 500 cópias/mL e o limite de quantificação da dosagem estão descritos na Figura 9. Estudo 035: Figura 7 0 50 100 150 200 250 Alteração na contagem de células CD4 0 12 24 36 48 52 Sem anas do Estudo Células/mm3 Indinavir + Zidovudina + Lam ivudina Indinavir Zidovudina + Lam ivudina Pro tocolo 035 d e Indinavir: Pac ientes já tratados com zidovudina Con tagem d e C élulas CD4 – A lteração m édia no período basal ID V +ZD V+L 33 31 31 2 6 10 5 ID V 31 31 2 7 2 6 8 5 ZDV+L 33 33 29 2 5 9 4 N+ N + N+ N + N+ N+ +N= Con tagem d e células CD4 m edidas durante a fase do estudo d uplo-cego nas sem anas 0 , 12, 2 4, 36, 48, 52. N d im inui a pós a 24ª sem ana, em razão da variação no tem po de acom panham ento da fase duplo-cega (veja o texto). Estudo 035: Figura 8 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 Alterações no RNA 0 12 24 36 48 52 Semanas do estudo (Log10 cópias/ml) Indinavir + Zidovudina + Lamivudina Indinavir Zidovudina + Lamivudina Protocolo 035 de Indinavir: Pacientes já tratados com zidovudina RNA Viral
– Alteração Média em Log10 no período basal N+ N+ N+ N+ N+ N+ IDV+ZDV+L 32 30 30 25 10 5 IDV 31 31 28 25 8 5 ZDV+L 33 33 30 25 9 5 +N = RNA medido durante a fase duplo-cega do estudo, nas semanas 0, 12, 24, 36, 48 e 52 N diminui após a 24ª semana em razão da variação no tempo de acompanhamento da fase duplo-cega (veja o texto). Estudo 35: Figura 09 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Propoção de pacientes 0 12 24 36 48 52 Semanas do Estudo Indinavir + Zidovudina + Lamivudina Indinavir Zidovudina + Lamivudina Protocolo 035 de Indinavir: Pacientes já tratados com zidovudina RNA Viral no Soro – Proporção abaixo 500 Cópias/ml N+ N+ N+ N+ N+ N+ IDV+ZDV+L 33 31 31 26 10 5 IDV 31 31 28 25 8 5 ZDV+L 33 33 30 25 9 5 N diminui após a 24ª semana em razão da variação de tempo de acompanhamento (veja o texto). +N= RNA medido durante a fase duplo-cega do estudo nas semanas 0, 12, 24, 36, 48 Pacientes Pediátricos O estudo clínico 068, em andamento, aberto, multicêntrico, para avaliar a segurança, atividade antiretroviral e farmacocinética de indinavir na dose recomendada de CRIXIVAN® cápsulas, 500 mg/m2 a cada 8 horas, em combinação com estavudina e lamivudina em pacientes pediátricos com infecção causada pelo HIV. Nenhum paciente do estudo deveria ter tomado inibidor da protease e nem uma dose de inibidor da transcriptase reversa, estavudina ou lamivudina. Participaram desse estudo 25 pacientes HIV-1 soropositivos (68% crianças do sexo feminino, 28% de caucasianos, 68% de negros, 4% de hispânicos) de 4 a 15 anos de idade que conseguiam engolir cápsulas. No início do estudo, a média do RNA viral no plasma foi de 4.00 log10 cópias/mL, a média da contagem de células CD4 foi de 594 células/mm3, e a porcentagem de células CD4 foi 26%. Na 24ª semana, a porcentagem de pacientes com RNA viral plasmático abaixo de 400 cópias/mL foi 60%; o qual foi inferior ao limite de quantificação no ensaio; o aumento médio na contagem de células CD4 foi 242 células/mm3, e o aumento médio percentual na contagem de células CD4 foi 4,2%. Do estudo ACTG 395, em andamento, aberto, multicêntrico e idêntico ao projeto do Estudo 068, participaram 16 pacientes HIV-1 soropositivos (38% crianças do sexo feminino, 6% de caucasianos, 63% de negros, 31% de hispânicos) de 5 a 13 anos de idade que conseguiam engolir cápsulas. No início do estudo, a média de RNA viral plasmático foi 3,89 log10 cópias/mL, a média da contagem de células CD4 foi 678 células/mm3, e a porcentagem de células CD4 foi 30%. Na 16ª semana, a porcentagem de pacientes com RNA viral plasmático abaixo de 400 cópias/mL foi 59%; o aumento médio na contagem de células CD4 foi de 73 células/mm3, e o aumento médio percentual de células CD4 foi 1,2%.