Características farmacológicas cymevene

Descrição
Cymevene® é o nome comercial para o ganciclovir sódico, uma droga antiviral, ativa contra o citomegalovírus. O nome químico do ganciclovir é 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil) guanina. O ganciclovir tem sido referido, também, como DHPG.
O pó liofilizado estéril de Cymevene®, após reconstituição, destina-se à administração intravenosa somente. Cada frasco-ampola de pó estéril de Cymevene® contém 546mg de ganciclovir sódico, liofilizado, estéril, equivalente a 500mg de ganciclovir.
O ganciclovir sódico é preparado como um pó liofilizado estéril com uma solubilidade em água excedendo 100 mg/mL. A reconstituição recomendada com 10 mL de água estéril para injeção proporciona uma concentração de 50 mg de ganciclovir por mL (pH ~ 11). Posterior diluição em uma solução intravenosa apropriada deve ser feita antes da infusão [vide “Métodos de preparação da solução de Cymevene® ”].

Farmacodinâmica
O ganciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da 2’-desoxiguanosina, a qual inibe a replicação dos herpes vírus, tanto in vitro como in vivo. Os vírus humanos sensíveis ao ganciclovir incluem os citomegalovírus humano (CMVH), os vírus herpes simples 1 e 2 (HSV-1, HSV-2), o herpes vírus humano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), o vírus de Epstein-Barr (EBV), o vírus da Varicela Zoster (VZV) e o vírus da hepatite B. Os estudos clínicos têm se limitado à avaliação da eficácia na infecção por citomegalovírus.
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado a ganciclovir monofosfato pela quinase proteica viral UL97. Depois de ocorrer a fosforilação, diversas quinases celulares produzem o ganciclovir trifosfato, o qual é lentamente metabolizado no interior da célula. Isto ocorre nas células infectadas pelo HSV e pelo CMVH com meia vida de 18 e entre 6-24 horas, respectivamente, após a entrada do ganciclovir na célula. Como a fosforilação é amplamente dependente da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas pelo vírus. A atividade virustática do ganciclovir é devido à inibição da síntese do DNA viral por dois mecanismos: (1) inibição competitiva da incorporação da desoxiguanosina trifosfato (DGTP) ao DNA pela DNA polimerase e (2) a incorporação do trifosfato de ganciclovir ao DNA viral causa um subsequente término ou alongamento muito limitado do DNA viral. O antiviral com concentração inibitória média (IC50) característica contra o CMV in vitro tem o tamanho de 0,14mcM (0,04 mcg/mL) a 14 mcM (3,5 mcg/mL).

Resistência viral
A definição corrente de resistência do CMV ao ganciclovir, baseada em estudos in vitro, é uma concentração inibitória média (IC50) > 1,5 mcg/mL (6,0 mcM). A resistência do CMV ao ganciclovir é rara (aproximadamente 1%), mas tem sido observada em pacientes com AIDS e com retinite por CMV que nunca receberam terapia com ganciclovir. Durante os primeiros 6 meses de tratamento de retinite por CMV com Cymevene® intravenoso (IV) ou oral, a resistência viral é detectada em 3% a 8% dos pacientes. Muitos pacientes em tratamento com piora da retinite não mostraram resistência. A resistência viral tem sido também observada em pacientes em tratamento prolongado para retinite por CMV com Cymevene® i.v.
A possibilidade de resistência viral deve ser considerada em pacientes com resposta clínica repetidamente pobre ou com excreção viral persistente durante o tratamento. O principal mecanismo de resistência ao Cymevene® é a diminuição da capacidade de formar moléculas ativas de trifosfato; resistência viral tem sido descrita devido a mutação no gene UL97 do CMV que controla a fosforilação do ganciclovir. Mutações na polimerase do DNA viral têm sido relatadas como responsáveis pela resistência viral ao ganciclovir, e vírus com esta mutação podem ser resistentes a outras drogas antiCMV.

Dados de segurança pré-clínicos
Cymevene® foi mutagênico em células linfáticas de rato e clastogênico em células mamárias.
Estes dados são consistentes com a carcinogenicidade positiva do estudo em ratos com o ganciclovir. O Cymevene® é um potencial carcinogênico.
O Cymevene® causa diminuição da fertilidade e teratogenicidade. (vide item Precauções e advertências).
Baseado em estudos em animais onde a aspermia foi induzida pela exposição sistêmica ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, é provável que o ganciclovir possa causar inibição da espermatogênese humana.
Dados obtidos através de um modelo de placenta humana mostraram que o ganciclovir atravessa a barreira placentária e que a difusão simples é o mecanismo mais provável de transferência. Esta não era saturável acima de uma concentração entre 1-10 mg/mL e ocorria por difusão passiva.

Farmacocinética
Absorção
A exposição sistêmica (AUC0-24) relatada após uma hora de infusão intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir em pacientes HIV+/CMV+ ou em pacientes aidéticos adultos variou de 21,4 ± 3,1 (n = 16) a 26,0 ± 6,06 (n = 16) mcgh/mL. Neste grupo de pacientes, o pico de concentração plasmática (Cmáx) variou de 7,59 ± 3,21 (n = 10), 8,27 ± 1,02 (n = 16) a 9,03 ± 1,42 (n = 16) mcg/mL.

Distribuição
Para o ganciclovir i.v., o volume de distribuição está correlacionado com o peso corpóreo, com os valores do volume de distribuição para as condições constantes variando de 0,536 ± 0,078 (n =15) a 0,870 ± 0,116 (n = 16) L/kg. Concentrações no líquido cefalorraquidiano obtidas 0,25 – 5,67 horas após a dose em 3 pacientes que receberam 2,5 mg/kg de ganciclovir i.v. a cada 8 ou 12 horas variaram de 0,31 a 0,68 mcg/mL, representando 24 – 70% da concentração plasmática. A percentagem de ganciclovir ligado às proteínas plasmáticas foi 1 – 2% acima da concentração de
0,5 e 51 mcg/mL.

Metabolismo e eliminação
Quando administrado intravenosamente o ganciclovir exibe uma farmacocinética linear dentro da faixa de 1,6 – 5,0 mg/kg. A excreção renal da droga inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular, é a principal via de eliminação do Cymevene®. Em pacientes com função renal normal, 89,6 ± 5% (n = 4) do Cymevene® administrado i.v. foi recuperado não metabolizado na urina. Em indivíduos com função renal normal o clearance sistêmico variou de 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (n =15) a 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (n = 6) e o clearance renal variou de 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (n = 15) a 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (n = 20), representando 90 – 101% do ganciclovir administrado. A meia-vida em indivíduos sem alteração renal variou de 2,73 ± 1,29 horas (n = 6) a 3,98 ± 1,78 horas (n = 8).

Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com disfunção renal
A farmacocinética do Cymevene® IV foi avaliada em 10 pacientes imunossuprimidos com disfunção renal que receberam doses de 1,25 – 5 mg/kg.

Pacientes em hemodiálise
A hemodiálise reduz a concentração plasmática do Cymevene® em cerca de 50% após a administração i.v. e oral (vide Superdosagem). Durante a hemodiálise intermitente, o Clea rance estimado do ganciclovir variou de 42 a 92 mL/min, resultando em uma meia-vida de 3,3 a 4,5 horas. O clearance estimado do ganciclovir para a diálise contínua foi menor (4,0 a 29,6 mL/min), mas resultou numa eliminação maior do ganciclovir no intervalo entre as doses. Para a hemodiálise intermitente, a fração de eliminação do ganciclovir numa sessão de diálise variou de 50% a 63%.

Crianças
A farmacocinética do ganciclovir foi estudada em 27 neonatos com idade entre 2 – 49 dias com dose intravenosa de 4 mg/kg (n = 14) e 6 mg/kg (n = 13). A Cmáx média foi de 5,5 ± 6 mcg/mL e 7,0 ± 1,6 mcg/mL para os níveis mais baixos e mais altos de dose, respectivamente. Os valores médios para o Vss (0,7 L/kg) e o clearance sistêmico (3,15 ± 0,47 mL/min/kg com 4 mg/kg e 3,55 ± 0,35 mL/min/kg com 6 mg/kg) foram comparáveis àqueles observados em adultos com função renal normal.
A farmacocinética do ganciclovir foi também avaliada em 10 crianças com função renal normal, idade de 9 meses a 12 anos. As características farmacocinéticas do ganciclovir foram as mesmas após dose única ou múltipla (a cada 12 horas) de administração intravenosa (5 mg/kg). A exposição medida pela AUC∞ média nos dias 1 e 14 foi de 19,4 ± 7,1 e 24,1 ± 14,6 mcgh/mL, respectivamente e os valores correspondentes de Cmáx foram 7,59 ± 3,21 mcg/mL (dia 1) e 8,31 ± 4,9 mcg/mL (dia 14). Os respectivos valores médios para o clearance renal (0 – 12h) foram 3,49 ± 2,40mL/min/kg no dia 1 e 3,49 ± 1,19 mL/min/kg no dia 14. Os valores médios correspondentes para meia-vida foram 2,49 ± 0,57 h (dia 1) e 2,22 ± 0,76 h (dia 14).

Idosos
Não existem dados disponíveis para adultos com idade acima de 65 anos.