Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O adefovir dipivoxila é uma pré-droga oral do adefovir, um análogo fosfonato nucleotídeo acíclico do monofosfato de adenosina ativamente transportado para as células dos mamíferos, onde é convertido por enzimas receptoras difosfato de adefovir. Essa substância inibe as polimerases virais que competem pela ligação direta com o substrato natural (trifosfato de desoxiadenosina) e, após incorporação ao DNA viral, causa a eliminação da cadeia de DNA. O difosfato de adefovir inibe seletivamente as polimerases do DNA do vírus da hepatite B (HBV) em concentrações 12, 700 e 10 vezes mais baixas do que as necessárias para inibir as polimerases do DNA humano α, β e γ respectivamente. O difosfato de adefovir tem meia-vida intracelular de 12 a 36 horas em linfócitos ativados e em repouso.
Efeitos farmacodinâmicos
O adefovir é ativo contra hepadnavírus in vitro que abrangem todas as formas comuns do HBV resistentes à lamivudina (L528M, M5521, M552V, L528M/M552V), as mutações associadas ao fanciclovir (V521L, P525L, L528M, TS32S ou V555I) e as mutações de escape da imunoglobulina B (T476N e W501Q) e em modelos animais in vivo do HBV.
Demonstrou-se que 2 mutações (rtN236T e rtA181V) no domínio da transcriptase reversa do HBV estão associadas à resistência a adefovir.
In vitro, a mutação rtN236T reduz de 4 a 14 vezes a suscetibilidade a adefovir, enquanto com a mutação TTA181V a diminuição é de 2,5 a 4,2 vezes. In vitro, a mutação rtN236T reduz de 2 a 3 vezes a suscetibilidade à lamivudina, ao passo que com a mutação rtA181V a diminuição é de 1 a 14 vezes. A resistência a adefovir pode resultar em rebote de carga viral, que por sua vez pode ocasionar exacerbação da hepatite B e, em um cenário de função hepática diminuída, levar à descompensação hepática, com possíveis consequências fatais.
Para reduzir o risco de resistência em pacientes que não respondem à lamivudina, deve-se utilizar o adefovir dipivoxila em associação com a lamivudina, e não como monoterapia.
Visando reduzir o risco de resistência em pacientes que recebem adefovir dipivoxila como monoterapia, deve-se considerar a modificação do tratamento se os níveis séricos de DNA do HBV permanecerem acima de 1.000 cópias/ml.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A biodisponibilidade oral de adefovir na dose de 10 mg de adefovir dipivoxila é de 59%. Após administração oral de dose única de 10 mg de adefovir dipivoxila a pacientes com hepatite B crônica, o pico da concentração (Cmáx) sérica mediana (variação) foi atingida após 1,75 hora (variação 0,58-4,0 horas). Os valores medianos de Cmáx e ASC0-∞ foram, respectivamente, de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml e 204,40 (109,75-356,05) ng.h/ml. A coadministração de 10 mg de adefovir dipivoxila com alimentos não afetou a exposição sistêmica ao adefovir.
Distribuição
Estudos pré-clínicos mostram que, após a administração oral do adefovir dipivoxila, o adefovir é distribuído para a maioria dos tecidos, com as concentrações mais altas ocorrendo nos rins, fígado e tecidos intestinais. A ligação in vitro de adefovir ao plasma humano ou às proteínas séricas humanas é <= 4% em concentrações da droga de 0,1 a 25 µg/ml. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa de 1,0 mg/kg/dia é de 392 ± 75 ml/kg e na dose de 3,0 mg/kg/dia é de 352 ± 9 ml/kg. Metabolismo.
Após administração oral, adefovir dipivoxila é rapidamente convertido em adefovir. Em concentrações substancialmente mais altas (>4.000 vezes) do que as observadas in vivo, o adefovir não inibiu quaisquer das seguintes isoformas de CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Não é substrato dessas enzimas. Com base nos resultados desses experimentos in vitro e da via de eliminação conhecida do adefovir, é baixo o potencial de interações mediadas por CYP450 que envolvam esse medicamento com outros produtos medicinais.
Eliminação
O adefovir é eliminado por via renal, por uma combinação entre filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração repetida de 10 mg de adefovir dipivoxila, 45% da dose são recuperados como adefovir na urina durante 24 horas. As concentrações plasmáticas de adefovir diminuíram de maneira biexponencial, e a meia-vida de eliminação terminal mediana foi de 7,22 horas (4,72-10,70 horas).
Quanto à linearidade/não-linearidade, a farmacocinética de adefovir é proporcional à dose, ao longo de uma faixa de doses de adefovir dipivoxila de 10 a 60 mg, e não é influenciada pela administração repetida.
Populações especiais de pacientes
Sexo: a farmacocinética de adefovir foi similar em pacientes de ambos os sexos.
Idosos: não se conduziram estudos farmacocinéticos em idosos.
Crianças: não se conduziram estudos farmacocinéticos em crianças.
Etnia: os dados disponíveis não parecem indicar nenhuma diferença de farmacocinética relacionada à raça.
Insuficiência renal: em pacientes com disfunção renal moderada ou grave, ou com doença renal em estágio terminal (ESRD) que necessitam de diálise, os
valores de Cmáx, ASC0-∞ e t1/2 de adefovir foram maiores. Recomenda-se que o intervalo de administração de adefovir dipivoxila 10 mg seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 ml/min ou em pacientes que já têm ESRD e que requerem diálise (ver Posologia e Modo de Usar).
A média (+SD) dos parâmetros farmacocinéticos de adefovir baseou-se na administração de 1 dose de Hepsera® 10 mg a pacientes com vários níveis de insuficiência renal, como descrito na tabela abaixo.
Grupo de função renal | Sem disfunção | Leve | Moderada | Grave |
Clearance de creatinina (ml/min) basal | >80 (n = 7) | 50-80 (n = 8) | 30-49 (n = 7) | 10-29 (n = 10) |
Cmáx (ng/ml) | 17,8 + 3,22 | 22,4 + 4,04 | 28,5 + 8,57 | 51,6 + 10,3 |
ASC0-∞(ng.h/ml) | 201 + 40,8 | 266 + 55,7 | 455 + 176 | 1.240 + 629 |
CL/F (ml/min) | 469 + 99,0 | 356 + 85,6 | 237 + 118 | 91,7 + 51,3 |
CL renal(ml/min) | 231 + 48,9 | 148 + 39,3 | 83,9 + 27,5 | 37,0 + 18,4 |