As reações mais comuns são diarreia, náuseas, vômitos, dor de cabeça, candidíase oral e candidíase vaginal. Podem ainda ocorrer erupções ou “rash” cutâneo, de natureza urticariforme ou maculopapular, aparecendo em geral, após cerca de uma semana de uso. Mais raramente podem ocorrer colite pseudomembranosa e febre. Pacientes com mononucleose ou portadores de leucemia linfóide desenvolvem “rash” cutâneo com o uso da ampicilina. Existe controvérsia quanto a causa dessa reação cutânea provocada pela ampicilina, pois pode ocorrer o desaparecimento completo do “rash”com a continuidade do tratamento, fortalecendo a hipótese de uma reação tóxica ao invés de alergia. Porém, como em muitas ocasiões é impossível distinguir-se entre uma reação alérgica e tóxica, deve-se tomar precauções com seu uso, especialmente em pacientes com história de alergia a outras penicilinas. Reações alérgicas podem ocorrer principalmente em pessoas sensibilizadas às penicilinas ou naquelas com asma, eczema e febre do feno. A amoxicilina tem sensibilidade cruzada total com a ampicilina; existe reação cruzada também com as outras penicilinas e com cefalosporinas, cefamicinas, griseofulvina e penicilamina. A exemplo do que se verifica com outras penicilinas, pode ocorrer nefrite intersticial, porém com baixa frequência.
Casos de neutropenia já foram descritos. Em pacientes com nível sérico muito elevado foram relatados convulsões, mas em casos raros. Ainda pode ocorrer raramente, dor e escurecimento da língua. Uma elevação moderada na transaminase glutâmica - oxalacética (TGO) tem sido ocasionalmente notada, particularmente em crianças, mas seu significado não é conhecido. Anemia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica, eosinofilia, leucopenia e agranulocitose têm sido ocasionalmente relatadas durante a terapêutica com penicilinas. Estas reações são usualmente reversíveis com a interrupção do tratamento, e acreditasse serem fenômenos de hipersensibilidade.
NOTA: urticária, erupções cutâneas e reações semelhantes à doença do soro, podem ser controladas com anti-histamínicos e, se necessário, corticosteróides sistêmicos. Sempre que tais reações ocorrem, o uso da ampicilina deve ser interrompido, a menos que, na opinião do médico, a condição a ser tratada coloque em risco a vida do paciente e somente possa ser erradicada com o uso da ampicilina.