Características farmacológicas rapamune

Descrição Rapamune® (sirolimo) é um agente imunossupressor. O sirolimo é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do sirolimo (também conhecido como rapamicina) é (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecaidro- 9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi- 6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido [2,1-c] [1,4] oxaazacicloentriacontina- 1,5,11,28,29 (4H, 6H, 31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso molecular de 914,2. O sirolimo é um pó branco a quase branco. É insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
Farmacologia Clínica
• Mecanismo de Ação O sirolimo inibe a ativação e a proliferação de linfócitos T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) através de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo também inibe a produção de anticorpos. Nas células, o sirolimo liga-se à imunofilina, Proteína de Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo/FKBP- 12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células T induzida por citocina, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, coração, pele, ilhotas, intestino delgado, pâncreas/duodeno e medula óssea) em camundongos, ratos, porcos, cães e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos préS: sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno. Em modelos de doença autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com mediação imunológica associados a lúpus eritematoso sistêmico, artrite induzida por colágeno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
• Farmacocinética A atividade farmacocinética do sirolimo foi determinada após administração oral em indivíduos saudáveis, pacientes pediátricos em diálise, pacientes com insuficiência hepática e pacientes transplantados renais. Absorção Após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, o sirolimo é absorvido rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (tmáx) de aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2 horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal. Após administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas, o tmáx de sirolimo é de aproximadamente 3 horas após doses únicas em indivíduos saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimo seja de aproximadamente 14% após a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral e 17% após a administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas. A bioequivalência entre as drágeas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos voluntários saudáveis. A exceção foi que o tmáx foi maior para as drágeas de 5 mg em comparação às outras drágeas. As concentrações do sirolimo são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m2 após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral em pacientes transplantados renais estáveis e entre 5 e 40 mg após administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas em indivíduos saudáveis. Distribuição A razão média (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal estável após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, o que indica que o sirolimo é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue. O volume médio de distribuição do sirolimo (VEE/F) Rapamune® (sirolimo) solução oral é de 12 + 7,52 l/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 92%). No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente à albumina sérica (97%), à α1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas. Metabolismo O sirolimo é um substrato da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína-P (P-gp). É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue total sete (7) metabólitos principais, incluindo hidroxi, desmetil e hidroxidesmetil.
Alguns desses metabólitos também são detectáveis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimo é o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora. Eliminação Após a administração de dose única de [14C] sirolimo solução oral a indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a média + DP da meia-vida de eliminação terminal (t1/2) do Rapamune® (sirolimo) solução oral após dose múltipla em pacientes transplantados renais estáveis. Efeitos dos alimentos Em 22 indivíduos saudáveis tratados com Rapamune® (sirolimo), a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras alterou as características da biodisponibilidade do Rapamune® (sirolimo) solução oral. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimo (Cmáx), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx) e aumento de 35% da exposição total (AUC). Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) drágeas foi administrado a 24 indivíduos saudáveis. Os valores de Cmáx, tmáx e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refeições ricas em gordura resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multicêntrico, controlado e comparativo de Rapamune® (sirolimo) solução oral com drágeas confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento. Para minimizar a variabilidade, Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas devem ser tomados consistentemente com ou sem alimentos.
O teste de bioequivalência com base na AUC e na Cmáx demonstrou que Rapamune® (sirolimo) administrado com suco de laranja é equivalente ao diluído em água. Portanto, suco de laranja e água podem ser intercambiáveis para a diluição do Rapamune® (sirolimo) solução oral. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contrafluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp e não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune® (sirolimo) (ver Interações Medicamentosas). Pacientes transplantados renais Rapamune® (sirolimo) solução oral: A média (± DP) dos parâmetros farmacocinéticos para o sirolimo administrado diariamente como Rapamune® (sirolimo) solução oral em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais foram avaliados com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas nos parâmetros Cmáx, tmáx, AUC ou CL/F em relação ao grupo de tratamento ou ao mês. Após administração diária de Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas em pacientes transplantados renais estimou-se que Cmáx, AUC e CL/F não aparentam diferenças, por outro lado, tmáx foi significativamente diferente. Com administrações repetidas de Rapamune® (sirolimo) solução oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose múltipla, a concentração mínima média do sirolimo solução oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equilíbrio. A concentração mínima média de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas, com uma dose de ataque de 3 vezes a dose de manutenção, alcançou a concentração no estado de equilíbrio dentro de 24 horas após o início da administração da dose. Rapamune® (sirolimo) drágeas:
Os parâmetros farmacocinéticos para sirolimo drágeas administrado diariamente em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais estão resumidos a seguir com base em dados coletados 1 e 3 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas em nenhum desses parâmetros em relação ao grupo de tratamento ou ao mês.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES TRANSPLANTADOS RENAIS (DOSES MÚLTIPLAS DE DRÁGEAS) a,b n Dose (2 mg/dia) Cmáx,EE c (ng/ml) tmáx,EE (h) AUCτ,EE c (ng•h/ml) CL/F/WTd (ml/h/kg) 17 Solução oral 14,4 + 5,3 2,12 + 0,84 194 + 78 173 + 50 14 Drágea 15,0 + 4,9 3,46 + 2,40 230 + 67 139 + 63 a: sirolimo administrado 4 horas após a ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas). b: Determinado por Método de Cromatografia Líquida / Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS) c: Esses parâmetros foram normalizados por dose antes da comparação estatística. d: CL/F/WT = depuração da dose oral corrigida pelo peso. As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total (média + DP), determinadas por imunoensaio, para a solução oral de 2 mg e as drágeas de 2 mg durante 6 meses, foram de 8,94 + 4,36 (n = 172) e 9,48 + 3,85 (n = 179), respectivamente. As concentrações mínimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS, apresentaram correlação significante (r2 = 0,85) com AUCτ,EE. As concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas, em dose de ataque três vezes mais alta do que a dose de manutenção, atingiram as concentrações de estado de equilíbrio num prazo de 24 horas após o início da administração da dose. Pacientes com insuficiência renal A excreção renal do fármaco inalterado e de seus metabólitos é mínima.
A farmacocinética do sirolimo é muito semelhante em populações variadas com função renal normal à insuficiência renal total (pacientes em diálise). Pacientes com insuficiência hepática Administrou-se Rapamune® (sirolimo) (15 mg) solução oral como dose única oral a indivíduos com função hepática normal e a pacientes com insuficiência hepática primária de classificação Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em comparação aos valores obtidos no grupo de indivíduos com função hepática normal, o grupo com insuficiência hepática apresentou valores médios mais altos de AUC e t1/2 do sirolimo e valores médios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doença hepática não alterou a taxa de absorção do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cmáx e tmáx. A dose de manutenção do Rapamune® (sirolimo) deve ser reduzida em aproximadamente um terço nos pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insuficiência hepática grave (ver Posologia).
Nos pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Crianças Os dados farmacocinéticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentração controlada de pacientes pediátricos transplantados renais que também estavam recebendo ciclosporina e corticosteróides. Os intervalos pretendidos das concentrações mínimas foram de 10-20 ng/ml nas 21 crianças que receberam drágeas ou 5-15 ng/ml para uma criança que recebeu a solução oral. As crianças de 6-11 anos (n = 8) receberam doses médias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2). As crianças de 12-18 anos (n = 14) receberam doses médias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2). Na ocasião da coleta de sangue para avaliação farmacocinética do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pediátricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas após a dose única diária da ciclosporina.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS TRANSPLANTADOS RENAIS (CONTROLE DA CONCENTRAÇÃO DE DOSES MÚLTIPLAS) a,b Idade (anos) n Peso corpóreo (kg) Cmáx,EE (ng/ml) tmáx,EE (h) Cmín,EE (ng/ml) AUCτ,EE (ng●h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2) 6-11 8 27 + 10 22,1 + 8,9 5,88 + 4,05 10,6 + 4,3 356 + 127 214 + 129 5,4 + 2,8 12-18 14 52 + 15 34,5 + 12,2 2,7 + 1,5 14,7 + 8,6 466 + 236 136 + 57 4,7 + 1,9 a: sirolimo administrado concomitantemente à ciclosporina solução oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® solução oral) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral® cápsulas gelatinosas moles). b: Medido pelo Método de Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa em Tandem (LC/MS/MS). c: Depuração da dose oral ajustada por peso corpóreo (kg) ou área de superfície corpórea (m2). A tabela a seguir resume os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes pediátricos com insuficiência renal crônica mantidos em diálise recebendo Rapamune® (sirolimo) solução oral.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO SIROLIMO (MÉDIA + DP) EM PACIENTES PEDIÁTRICOS COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ESTÁVEL MANTIDOS EM HEMODIÁLISE OU DIÁLISE PERITONEAL (DOSE ÚNICA DE 1, 3, 9 e 15 MG/M2)* Faixa Etária (anos) n tmáx (h) t1/2 (h) CL/F (ml/h/kg) 5-11 9 1,1 + 0,5 71 + 40 580 + 450 12-18 11 0,79 + 0,17 55 + 18 450 + 232 *Todos os indivíduos receberam Rapamune® (sirolimo) solução oral.
Idosos
Os estudos clínicos de Rapamune® (sirolimo) não incluíram número suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responderão de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens. Após a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, os dados da concentração mínima do sirolimo em 35 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos foram semelhantes aos da população de adultos de 18 a 65 anos (n = 822). Foram obtidos resultados semelhantes após a administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas em 12 pacientes transplantados renais com mais de 65 anos quando comparados com adultos de 18 a 65 anos (n = 167). Sexo Após a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, a depuração do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos, após a administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas foram semelhantes aos observados com Rapamune® (sirolimo) solução oral quanto à depuração plasmática e t1/2. Essas diferenças farmacocinéticas não exigem ajuste posológico com base no sexo da pessoa. Raça Em estudos de Fase III de grande porte com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], não houve diferenças significativas nas concentrações mínimas médias ou AUC do sirolimo em função do tempo entre pacientes negros (n = 139) e não-negros (n = 724) nos 6 primeiros meses após o transplante nas doses de Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solução oral. Da mesma forma, após a administração de Rapamune® (sirolimo) drágeas (2 mg/dia) em um estudo de Fase III, as concentrações médias do sirolimo durante 6 meses não foram significativamente diferentes entre os pacientes negros (n = 51) e não-negros (n = 128).