Resultados de eficácia rapamune

• Farmacodinâmica e Eficácia Clínica
Avaliaram-se a segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados. Esses estudos compararam dois níveis de dose de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou o placebo, administrados em associação a ciclosporina e corticosteróides. O estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação à azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados 719 pacientes após o transplante; 284 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 274 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em comparação ao controle placebo foi conduzido na Austrália, Canadá, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 576 pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia, 219 para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito. As análises primárias de eficácia desses estudos demonstraram que Rapamune® (sirolimo), em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incidência de falha da eficácia após 6 meses de transplante em comparação a azatioprina e placebo. A redução da incidência de primeiro episódio de rejeição aguda confirmada por biópsia em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) em comparação aos grupos controle incluiu redução de rejeição de todos os graus. As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram parâmetros finais coprimários, após 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) e com o tratamento comparador.
No estudo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por raça dentro do centro, a falha da eficácia foi semelhante para Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia e menor para Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia em comparação à falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), não estratificado prospectivamente por raça, a falha da eficácia foi semelhante para as duas doses de Rapamune® (sirolimo) em comparação ao placebo em pacientes negros. A decisão de utilizar dose mais alta de Rapamune® (sirolimo) em pacientes negros deve ser ponderada considerando-se a possibilidade de maior incidência de reações adversas dependentes da dose observados com a apresentação de 5 mg de Rapamune® (sirolimo) (ver Reações Adversas). PORCENTAGEM DE FALHA DA EFICÁCIA POR RAÇA NO MÊS 6a Rapamune® (sirolimo) 2 mg/dia Rapamune® (sirolimo) 5 mg/dia azatioprina 2-3 mg/kg/dia Placebo Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador azatioprina Negros (n = 166) 34,9 (n = 63) 18,0 (n = 61) 33,3 (n = 42) Não-negros (n = 553) 14,0 (n = 221) 16,4 (n = 213) 31,9 (n = 119) Rapamune® (sirolimo) (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) versus comparador placebo Negros (n = 66) 30,8 (n = 26) 33,7 (n = 27) 38,5 (n = 13) Não-negros (n = 510) 29,9 (n = 201) 24,5 (n = 192) 48,7 (n = 117)
a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteróides. A média da taxa de filtração glomerular (TFG) um ano após o transplante foi calculada pela equação de Nankivell para todos os indivíduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina sérica no Mês 12. Nos dois estudos, a TFG média, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® (sirolimo) do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG média um ano após o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia do que nos que não apresentaram nenhum episódio.
A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) como esquema de manutenção foram avaliadas após a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses após o transplante renal. Em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austrália, Canadá e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formulação drágeas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padrão nos primeiros 3 meses após o transplante (período pré-randomização) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Rapamune® (sirolimo) foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentração mínima de Rapamune® (sirolimo) no sangue total (16 a 24 ng/ml até o Mês 12, depois 12 a 20 ng/ml até o Mês 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina ou terapia com Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomização incluiu ausência de episódio de rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular nas 4 semanas anteriores à randomização do tratamento; creatinina sérica < 4,5 mg/dl e função renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opinião do investigador).
O parâmetro final primário de eficácia foi sobrevida do enxerto em 12 meses após o transplante. Os parâmetros finais secundários de eficácia foram a taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia, sobrevida do paciente, incidência de falha de eficácia (definida como a primeira ocorrência de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda de enxerto ou óbito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorrência de descontinuação, rejeição aguda, perda de enxerto ou óbito). Com base na análise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferença crescente na sobrevida do enxerto e na função renal, bem como uma pressão arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indivíduos do grupo tratado com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina.
Quando o protocolo foi alterado, todos os indivíduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo. A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas análises (incluindo e excluindo a perda para seguimento).
SOBREVIDA DO PACIENTE E DO ENXERTO (%): APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa Rapamune® (sirolimo) Rapamune® (sirolimo)
Parâmetro com ciclosporina (n = 215) após retirada da ciclosporina (n = 215) Sobrevida do Enxerto Mês 12b 95,3c [95,3]d 97,2 [97,2] Mês 24 91,6 [91,6] 94,0 [94,0] Mês 36e 87,0 [88,4] 91,6 [92,6] Mês 48 75,3 [84,2] 86,0 [91,2] Mês 60 67,9 [83,3] 80,0 [88,4] Sobrevida do Paciente Mês 12 97,2 [97,2] 98,1 [98,1] Mês 24 94,4 [94,9] 95,8 [96,3] Mês 36e 91,6 [94,4] 94,0 [96,3] Mês 48 78,6 [91,6] 86,5 [95,3] Mês 60 68,8 [90,2] 80,9 [93,0]
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Parâmetro final primário de eficácia. c: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento. d: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento. e: Duração prevista inicial do estudo. A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferença significativa na primeira rejeição comprovada por biópsia entre os dois grupos após a randomização até 12 meses. No entanto, no Mês 60, a diferença entre os dois grupos não foi significativa (6,5% vs. 10,2%, respectivamente). A maioria das rejeições agudas pós-randomização ocorreu nos primeiros 3 meses após a randomização. INCIDÊNCIA DE PRIMEIRA REJEIÇÃO AGUDA COMPROVADA POR BIÓPSIA (%) POR GRUPO DE TRATAMENTO AOS 60 MESES: APÓS RETIRADA DA CICLOSPORINAa,b Período Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina (n = 215) Rapamune® (sirolimo) após retirada da ciclosporina (n = 215) Pré-randomizaçãoc 9,3 10,2 Pós-randomização até 12 mesesc 4,2 9,8 Pós-randomização de 12 a 60 meses 2,3 0,4 Pós-randomização até 60 meses 6,5 10,2 Total aos 60 meses 15,8 20,5 a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Todos os pacientes receberam corticosteróides. c: A randomização ocorreu aos 3 meses + 2 semanas. A tabela a seguir resume a TFG média calculada após a retirada da ciclosporina.
TAXAS DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR CALCULADAS (ml/min) POR EQUAÇÃO DE NANKIVELL AOS 12, 24, 36, 48 e 60 MESES PÓS-TRANSPLANTE: APÓS A RETIRADA DE CICLOSPORINAa,b,c Parâmetro Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina Rapamune® (sirolimo) após retirada da ciclosporina Mês 12 Média + EPM 53,2 + 1,5 59,3 + 1,5 n = 208 n = 203 Mês 24 Média + EPM 48,4 + 1,7 58,4 + 1,6 n = 203 n = 201 Mês 36 Média + EPM 47,0 + 1,8 58,5 + 1,9 S:RapamuneBulaRapamune – ms06cds21v2 – Patheon 14 Abril/2008 CDSv21.0 de 19/06/07 + excip/val/cons/fabr + high risk + Patheon n = 196 n = 199 Mês 48 Média + EPM 43,5 + 2,0 58,1 + 2,0 n = 185 n = 187 Mês 60 Média + EPM 42,7 + 2,2 58,0 + 2,1 n = 176 n = 193 a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. b: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram incluídos na análise com TFG ajustada em 0,0. c: Todos os pacientes receberam corticosteróides.
A TFG média aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equação de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® (sirolimo) em associação e manutenção da ciclosporina. No Mês 60, os pacientes com rejeição aguda a qualquer momento após o transplante apresentaram TFG média calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina do que os do grupo Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Rapamune® (sirolimo) foi avaliado em um estudo clínico aberto, randomizado e controlado de 36 meses em 14 centros da América do Norte em pacientes pediátricos (de 3 a < 18 anos de idade) receptores de transplante renal considerados como de alto risco imunológico para o desenvolvimento de nefropatia crônica do aloenxerto, definida como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal.
Setenta e oito (78) indivíduos foram randomizados na proporção de 2:1 para Rapamune® (sirolimo) (concentrações pretendidas de sirolimo de 5 a 15 ng/ml, por ensaio cromatográfico, n = 53) em associação a um inibidor da calcineurina e corticosteróides ou para continuar a terapia de imunossupressão com base em um inibidor da calcineurina (n = 25).
O parâmetro final primário do estudo foi a falta de eficácia, definida pela primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do enxerto ou óbito, e o estudo foi desenhado para mostrar a superioridade de Rapamune® (sirolimo) adicionado a um esquema imunossupressor à base de um inibidor da calcineurina em comparação a um esquema à base de um inibidor da calcineurina. A incidência acumulada de falta de eficácia até 36 meses foi de 45,3% no grupo Rapamune® (sirolimo) em comparação a 44,0% no grupo controle e não demonstrou superioridade. Houve um óbito em cada grupo. O uso do Rapamune® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteróides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades de lipídios séricos (incluindo, entre outras, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário.
Esse estudo não confirma a adição do Rapamune® (sirolimo) à terapia imunossupressora à base de um inibidor da calcineurina nessa subpopulação de pacientes pediátricos transplantados renais (ver Posologia e Características, Farmacocinética). A função renal deve ser monitorada, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema de imunossupressão em pacientes com níveis elevados de creatinina sérica (ver Precauções). Rapamune® (sirolimo) drágeas: A segurança e a eficácia de Rapamune® (sirolimo) solução oral e Rapamune® (sirolimo) drágeas na prevenção de episódio de rejeição após transplante renal foram comparadas em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado (Estudo 3). Esse estudo comparou o nível de dose única (2 mg, 1 vez por dia) de Rapamune® (sirolimo) solução oral e Rapamune® (sirolimo) drágeas em associação a ciclosporina e corticosteróides.
O estudo foi conduzido em 30 centros na Austrália, Canadá e Estados Unidos. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados 477 pacientes antes do transplante; 238 pacientes foram randomizados para receber Rapamune® (sirolimo) solução oral 2 mg/dia e 239 para Rapamune® (sirolimo) drágeas 2 mg/dia. Nesse estudo, proibiu-se o uso de tratamento de indução de anticorpo anti-linfocitário. O objetivo primário de eficácia foi a taxa de falha da eficácia nos 3 primeiros meses após o transplante. Definiuse falha da eficácia como a primeira ocorrência de episódio de rejeição aguda (confirmada por biópsia), perda de enxerto ou óbito. A equivalência foi estabelecida pelo intervalo de confiança bicaudal em torno da diferença nas taxas do objetivo primário para as duas apresentações. A tabela a seguir apresenta um resumo da análise primária de eficácia no Mês 3 desse estudo.
A taxa global da falha da eficácia no grupo de tratamento com drágeas foi equivalente à taxa no grupo de tratamento com solução oral. INCIDÊNCIA (%) DO OBJETIVO PRIMÁRIO NO MÊS 3: ESTUDO 3a Rapamune® (sirolimo) solução oral (n = 238) Rapamune® (sirolimo) drágeas (n = 239) Taxa global do objetivo primário 23,5 24,7 Rejeição aguda comprovada por biópsia 18,9 17,6 Perda do enxerto 3,4 6,3 Óbito 1,3 0,8 a: Pacientes que receberam ciclosporina e corticosteróides.
As sobrevidas do enxerto e do paciente no Mês 12 foram os objetivos secundários de eficácia. Não houve diferença significante entre as formas farmacêuticas solução oral e drágeas para a sobrevida do enxerto e do paciente. As taxas de sobrevida do enxerto foram de 92,4% e 88,7% para os grupos de tratamento com solução oral e drágeas, respectivamente. As taxas de sobrevida do paciente nos grupos de tratamento com solução oral e drágeas foram de 96,2% e 95,8%, respectivamente. A TFG média no Mês 12, calculada pela equação de Nankivell, não foi significantemente diferente entre os grupos com solução oral e drágeas.