Posologia de rapamune

Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes receptores de transplantes de órgãos devem prescrever Rapamune® (sirolimo). O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos médicos de suporte e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Pacientes com Risco Imunológico Baixo a Moderado Terapia com Rapamune® (sirolimo) combinado à ciclosporina:
Em receptores de transplante de novo, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune® (sirolimo) correspondente a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose de manutenção diária de 2 mg para pacientes transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar de a dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos da solução oral e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia de Rapamune® (sirolimo) solução oral apresentaram um perfil de segurança global superior ao de pacientes tratados com 5 mg/dia de Rapamune® (sirolimo) solução oral. Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas seja utilizado inicialmente em associação a ciclosporina e corticosteróides. A ciclosporina deve ser retirada entre 2 e 4 meses após o transplante renal em pacientes com risco imunológico baixo a moderado e a dose de Rapamune® (sirolimo) deve ser aumentada para atingir as concentrações sangüíneas recomendadas. A retirada da ciclosporina ainda não foi estudada em pacientes com rejeição aguda de Grau 3 dos critérios de Banff ou rejeição vascular anterior à retirada da ciclosporina, pacientes dependentes de diálise ou com creatinina sérica > 4,5 mg/dl, pacientes negros, retransplantes renais, transplantes de múltiplos órgãos ou os pacientes com alto painel de anticorpos reativos (ver Indicações e Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina (referido como Esquema de Manutenção de Rapamune® (sirolimo), EMR): Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Entre 2 a 4 meses após o transplante, a ciclosporina deve ser progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada a fim de obter níveis de concentrações mínimos no sangue total variando de 16 a 24 ng/ml (método cromatográfico) no primeiro ano após o transplante. Após este ano, as concentrações pretendidas do sirolimo devem ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). As observações reais nos Anos 1 e 5 (ver a seguir) ficaram próximas desses intervalos (ver também Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total, a seguir). A monitoração terapêutica da droga não deve ser o único critério para ajuste da terapia com Rapamune® (sirolimo). Atenção cuidadosa deve ser dada aos sinais/sintomas clínicos, biópsia de tecido e parâmetros laboratoriais. A ciclosporina inibe o metabolismo e o transporte do sirolimo e, conseqüentemente, as concentrações de sirolimo diminuirão quando a ciclosporina for descontinuada, a menos que a dose de Rapamune® (sirolimo) seja aumentada. A dose de Rapamune® (sirolimo) necessitará ser aproximadamente 4 vezes maior para responder pela ausência da interação farmacocinética (aumento aproximado de 2 vezes) e a necessidade aumentada de imunossupressão na ausência de ciclosporina (aumentada em, aproximadamente, 2 vezes).
Pacientes de Alto Risco Imunológico Terapia com Rapamune® (sirolimo) em associação:
Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja usado em associação a tacrolimo e corticosteróides ou ciclosporina e corticosteróides no primeiro ano após o transplante em pacientes de alto risco imunológico [definidos como receptores de transplante negros e/ou receptores de retransplante renal que perderam um aloenxerto anterior por razão imunológica e/ou pacientes com alto painel de anticorpos reativos (PRA; nível máximo de PRA > 80%)] (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
A segurança e a eficácia dessas associações em pacientes de alto risco não foram estudadas além de um ano. Portanto, depois do primeiro ano após o transplante, qualquer ajuste do esquema imunossupressor deve ser considerado com base na condição clínica do paciente. Para pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) com tacrolimo, a terapia com Rapamune® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 10 mg nos Dias 1 e 2 após o transplante. Com início no Dia 3, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada. Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/ml. Para pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) com ciclosporina, a terapia com Rapamune® (sirolimo) deve ser iniciada com uma dose de ataque de até 15 mg no Dia 1 após o transplante. Com início no Dia 2, uma dose de manutenção inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.
Deve-se determinar o nível mínimo entre os Dias 5 e 7 e, depois, a dose diária do Rapamune® (sirolimo) deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de sirolimo no sangue total de 10-15 ng/ml. A dose inicial do tacrolimo deve ser de até 0,2 mg/kg/dia, administrada em doses divididas, e a dose deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas no sangue total de 10-15 ng/ml até a Semana 2, 5-10 ng/ml da Semana 2 à Semana 26 e 3-5 ng/ml da Semana 26 à Semana 52. A prednisona deve ser administrada na dose de no mínimo 5 mg/dia. A dose inicial da ciclosporina deve ser de até 7 mg/kg/dia em doses divididas e a dose deve ser subseqüentemente ajustada para atingir as concentrações mínimas no sangue total de 200-300 ng/ml até a Semana 2, 150-200 ng/ml da Semana 2 à Semana 26 e 100-150 ng/ml da Semana 26 à Semana 52. A prednisona deve ser administrada em dose de no mínimo 5 mg/dia. Pode-se utilizar terapia de indução com anticorpos (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). Uso de Rapamune® (sirolimo) em todos os receptores de aloenxerto renal: A dose inicial do Rapamune® (sirolimo) deve ser administrada o mais rápido possível após o transplante. Como a meia-vida do sirolimo é longa, ajustes freqüentes da dose de Rapamune® (sirolimo) baseados nas concentrações fora do estado de equilíbrio do sirolimo podem levar a superdosagem ou subdosagem. Uma vez ajustada a dose de manutenção de Rapamune® (sirolimo), os pacientes devem ser mantidos na nova dose de manutenção por, pelo menos, 7 a 14 dias antes de ajuste adicional da dosagem a partir da monitoração da concentração.
Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados em proporção simples: nova dose de Rapamune® (sirolimo) = dose atual x (concentração pretendida/concentração atual). Deve-se considerar uma dose de ataque além da nova dose de manutenção quando for necessário aumentar de modo considerável as concentrações mínimas de sirolimo: dose de ataque de Rapamune® (sirolimo) = 3 x (nova dose de manutenção – dose atual de manutenção). A dose máxima diária de Rapamune® (sirolimo) não deve exceder 40 mg. Se uma dose diária estimada excede 40 mg devido à adição de uma dose de ataque, a dose de ataque deve ser administrada em 2 dias. As concentrações mínimas de sirolimo devem ser monitoradas pelo menos 3 a 4 dias após a(s) dose(s) de ataque. Rapamune® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da exposição ao medicamento. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contrafluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Portanto, suco de pomelo (grapefruit) não deve ser usado para diluir o produto ou ser tomado junto com Rapamune® (sirolimo).
Recomenda-se que Rapamune® (sirolimo) seja tomado 4 horas após a administração da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] (ver Interações Medicamentosas).
• Uso pediátrico Ainda não se estabeleceu a segurança e a eficácia do Rapamune® (sirolimo) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos (ver Precauções, Uso Pediátrico). As informações de segurança e eficácia de um estudo clínico controlado em receptores pediátricos e adolescentes (< 18 anos de idade) de transplante renal considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto, não confirmam o uso crônico do Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas combinado a inibidores da calcineurina e corticosteróides, devido ao risco aumentado de anormalidades lipídicas e piora da função renal associada a esses esquemas imunossupressores, sem aumento do benefício em termos de rejeição aguda, sobrevida do enxerto ou sobrevida do paciente (ver Características, Farmacodinâmica e Eficácia Clínica). A segurança e a eficácia do Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas foram estudadas em crianças com 13 anos ou mais consideradas como de risco imunológico baixo a moderado. O uso de Rapamune® (sirolimo) solução oral e drágeas nessa subpopulação de crianças de 13 ou mais é confirmada pelas evidências de estudos adequados e bemcontrolados de Rapamune® (sirolimo) solução oral em adultos com dados farmacocinéticos adicionais em receptores pediátricos de transplante renal (ver Características, Farmacocinética).
• Uso em idosos Não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos (ver Precauções).
• Pacientes com insuficiência hepática Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se redução da dose de manutenção do Rapamune® (sirolimo) em aproximadamente um terço da dose. Não é necessário modificar a dose de ataque do Rapamune® (sirolimo).
A farmacocinética do sirolimo ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave. Em pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se a monitoração dos níveis mínimos do sirolimo no sangue total.
• Pacientes com insuficiência renal De acordo com os dados de farmacocinética clínica, a dose do Rapamune® (sirolimo) não precisa ser ajustada em pacientes com insuficiência renal.
Monitoração do Nível Mínimo do sirolimo no Sangue Total
Os níveis sanguíneos mínimos do sirolimo devem ser monitorados em pacientes tratados com concentração controlada de Rapamune® (sirolimo), em pacientes pediátricos, em pacientes com insuficiência hepática, durante a administração concomitante de inibidores e indutores da CYP3A4 e da glicoproteína-P (P-gp) e se a dose da ciclosporina for reduzida consideravelmente ou descontinuada. A monitoração terapêutica do medicamento não deve ser o critério único para ajuste da terapia com o sirolimo.
Deve-se prestar atenção especial aos sinais/sintomas clínicos, biópsias de tecido e parâmetros laboratoriais. Recomenda-se que pacientes que estão trocando do Rapamune® (sirolimo) solução oral para as drágeas com base de mg por mg seja submetidos à determinação da concentração mínima em 1 ou 2 semanas após a troca de formulação para confirmar que a concentração mínima esteja dentro do intervalo pretendido recomendado.
Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimo no sangue total até o Mês 6 após o transplante, expressos como valor de ensaio cromatográfico, foram aproximadamente de 7,2 ng/ml [intervalo de 3,6 – 11 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento com 2 mg/dia (n = 226) e de 14 ng/ml [intervalo de 8,0 – 22 ng/ml (10o a 90o percentis)] para a dose de 5 mg/dia (n = 219); os valores foram obtidos por um imunoensaio de pesquisa, mas são expressos como valores equivalentes de ensaio cromatográfico, usando uma tendenciosidade de + 20% para o imunoensaio). No estudo clínico controlado com retirada da ciclosporina, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total dos Meses 4 a 12 após o transplante, determinadas por imunoensaio, foram de 10,7 ng/ml [intervalo de 6,5 – 15,0 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento concomitante com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina (n = 205) e foram de 23,3 ng/ml [intervalo de 16,9 – 29,4 ng/ml (10o a 90o percentis)] no grupo de tratamento de retirada da ciclosporina (n = 201). No Mês 60, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total permaneceram estáveis no grupo de tratamento concomitante com Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina (n = 71) em 10,7 ng/ml [intervalo de 6,2 a 15,3 ng/ml (10o a 90o percentis)]. No grupo de retirada da ciclosporina (n = 104) no Mês 60, a concentração média do sirolimo no sangue total havia diminuído para 18,2 ng/ml [intervalo de 11,7 a 24,1 ng/ml (10o a 90o percentis)].
Em um estudo clínico controlado por concentração em pacientes adultos de alto risco, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total, durante os Meses 9 a 12 após o transplante, determinadas por cromatografia, no grupo sirolimo/tacrolimo, foram de 10,7 ng/ml [intervalo de 5,6 – 15,1 ng/ml (10o a 90o percentis)] (n=117), e as concentrações mínimas médias do tacrolimo no sangue total foram de 5,3 ng/ml [intervalo de 3,0 – 8,6 ng/ml (10o a 90o percentis)]. Além disso, as concentrações mínimas médias do sirolimo no sangue total no grupo sirolimo/ciclosporina foram de 11,2 ng/ml [intervalo de 6,8 – 15,9 ng/ml (10o a 90o percentis)] (n=127), e as concentrações mínimas médias de ciclosporina no sangue total foram de 133 ng/ml [intervalo de 54 – 215 ng/ml (10o a 90o percentis)].
• Metodologia de ensaio
Os intervalos de concentração mínima de 24 horas recomendados para o sirolimo baseiamse nos métodos cromatográficos. Várias metodologias de ensaio foram usadas para medir as concentrações do sirolimo no sangue total. Atualmente, na prática clínica, as concentrações do sirolimo no sangue total são medidas por métodos cromatográficos e de imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por essas diferentes metodologias não são intercambiáveis. Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar a concentração mínima do sirolimo. Como os resultados do ensaio também são dependentes do laboratório, o ajuste no intervalo terapêutico pretendido deve ser feito com conhecimento detalhado do ensaio específico do centro utilizado.
Orientações para Diluição e Administração de Rapamune® (sirolimo)
Solução Oral Rapamune® (sirolimo) deve ser administrado exclusivamente por via oral. Rapamune® (sirolimo) deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variação da absorção do medicamento. Rapamune® (sirolimo) solução oral deve ser diluído apenas em água ou suco de laranja, somente em copos de plástico ou vidro. Não usar suco de pomelo (grapefruit) ou qualquer outro líquido para diluir o Rapamune® (sirolimo) solução oral (ver Interações Medicamentosas).
Rapamune® (sirolimo) solução oral contém polissorbato 80, que reconhecidamente aumenta a taxa de extração de di-(2etilexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isso deve ser considerado durante o preparo e a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral. É importante que as recomendações indicadas no item Posologia sejam rigorosamente seguidas.
• Manuseio e descarte Como o Rapamune® (sirolimo) não é absorvido pela pele, não existem precauções específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele ou as membranas mucosas, lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos com água corrente.
• Frascos A seringa âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade prescrita de Rapamune® (sirolimo) solução oral do frasco. Transferir a quantidade correta de Rapamune® (sirolimo) da seringa para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido, incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez. Encher novamente o copo com quantidade adicional [mínimo de 120 ml (1/2 copo)] de água ou suco de laranja, agitar bem e beber imediatamente. Rapamune® (sirolimo) solução oral em frascos pode ficar levemente turvo quando refrigerado, a presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto. Se ocorrer turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o desaparecimento da turvação.