Reações adversas rapamune

A freqüência de reações adversas mostrada na Tabela a seguir inclui reações relatadas em pacientes tratados com Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina e corticosteróides. Em geral, os eventos adversos relacionados à administração de Rapamune® (sirolimo) foram dependentes da dose/concentração. As reações adversas estão relacionadas na tabela de acordo com a freqüência do CIOMS: Muito Comum: ≥ 10% Comum: ≥ 1% e < 10% Incomum: ≥ 0,1% e < 1% Rara: ≥ 0,01% e < 0,1% Muito Rara: < 0,01%
Sistema Corpóreo Reação Adversa Corpo como um todo Muito comum: Linfocele; edema periférico Comum: Cicatrização anormal; edema; febre; infecções fúngicas, virais e bacterianas (como infecções por micobactéria, incluindo tuberculose, vírus Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes simplex; sepse Rara: Linfedema Cardiovascular Comum: Taquicardia; tromboembolismo venoso (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda) Incomum: Derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos)
Digestivo Muito comum: Dor abdominal; diarréia Comum: Estomatite Incomum: Pancreatite
Hematológico/Linfático Muito comum: Particularmente em doses mais altas: anemia; trombocitopenia Comum: Leucopenia; neutropenia; púrpura trombocitopênica trombótica/síndrome urêmica hemolítica Incomum: Linfoma/distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, pancitopenia
Imunológico
Rara: Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactóides, angioedema e vasculite por hipersensibilidade, foram associadas à administração de sirolimo (ver Advertências)
Metabólico / Nutricional Muito comum: Hipertrigliceridemia (hiperlipemia); hipercolesterolemia; hipofosfatemia; hiperglicemia; hipocalemia; aumento da desidrogenase láctica (DHL) Comum: Alterações nas provas de função hepática; aumento da TGO, aumento da TGP
Músculo-esquelético Muito comum: Artralgia Comum: Necrose óssea
Respiratório (vide também texto a seguir) Comum: Incomum: Epistaxe; pneumonia; pneumonite Hemorragia pulmonar; derrame pleural
Pele Muito comum: Acne Comum: Erupção cutânea, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais Incomum: Melanoma Rara: Dermatite exfoliativa (ver Advertências) Genitourinário Muito comum: Infecção do trato urinário Comum: Pielonefrite, proteinúria Incomum: Síndrome nefrótica
Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina: A incidência de reações adversas foi determinada por 60 meses em um estudo randomizado, multicêntrico e controlado no qual 215 pacientes transplantados renais receberam
Rapamune® (sirolimo) em esquema de manutenção após a retirada da ciclosporina e 215 pacientes receberam
Rapamune® (sirolimo) com a terapia com ciclosporina. Todos os pacientes foram tratados com corticosteróides. O perfil de segurança anterior à randomização (início da retirada da ciclosporina) foi semelhante ao dos grupos de Rapamune® (sirolimo) 2 mg nos estudos de
Rapamune® (sirolimo) em associação a ciclosporina. Após a randomização (aos 3 meses), os pacientes dos quais a ciclosporina foi retirada da terapia apresentaram incidência significativamente maior de AST/TGO elevada e ALT/TGP elevada, dano hepático, hipocalemia, trombocitopenia, cicatrização anormal, acne, íleo e distúrbio articular. Em contrapartida, a incidência de acidose, hipertensão, toxicidade da ciclosporina, aumento da creatinina, função renal anormal, nefropatia tóxica, edema, hiperuricemia, gota e hiperplasia gengival foi significativamente maior em pacientes que continuaram com a ciclosporina do que nos que retiraram a ciclosporina da terapia. A pressão arterial média sistólica e diastólica melhoraram significativamente após a retirada da ciclosporina. Após a retirada da ciclosporina (aos 60 meses), a incidência de infecção por Herpes zoster foi significativamente menor em pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) após a retirada da ciclosporina em comparação aos pacientes que continuaram a receber Rapamune® (sirolimo) e ciclosporina. A incidência de neoplasias malignas após a retirada da ciclosporina, com base em categorias diferentes, é apresentada na Tabela a seguir. A incidência de linfoma/doença linfoproliferativa foi semelhante em todos os grupos de tratamento. A incidência global de neoplasia maligna, com base no número de pacientes que apresentavam uma ou mais neoplasias malignas, foi menor nos pacientes que retiraram a ciclosporina do que nos pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) em associação à ciclosporina (10,7% versus 15,8%, respectivamente). INCIDÊNCIA (%) DE NEOPLASIAS MALIGNAS APÓS A RETIRADA DA CICLOSPORINA AOS 60 MESES PÓS-TRANSPLANTEa Neoplasia Malignad Nãorandomizadosb (n = 95) Rapamune® (sirolimo) com ciclosporinac (n = 215) Rapamune® (sirolimo) após retirada da ciclosporinac (n = 215) Linfoma/doença linfoproliferativa 1,1 1,4 0,5 Carcinoma de Pele Carcinoma de pele nãomelanoma 5,3 8,8 7,0 Melanoma 0,0 0,5 0,5 Outras Neoplasias Malignas 5,3 7,0 3,3 a: Inclui os pacientes que descontinuaram o tratamento precocemente. b: Pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo), ciclosporina e corticosteróides. c: Pacientes que receberam Rapamune® (sirolimo) e corticosteróides. d: Os pacientes podem ser contados em mais de uma categoria.
Em 60 meses, a incidência de neoplasias malignas não-cutâneas (linfoma/doença linfoproliferativa associada a outra neoplasia maligna da tabela acima mencionada) foi significativamente maior no grupo que continuou a ciclosporina em comparação ao grupo que retirou a ciclosporina (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). Para câncer de pele, o tempo mediano para primeira ocorrência foi significativamente atrasado (491 vs. 1.126 dias) e, quando se leva em consideração que um paciente pode apresentar múltiplos cânceres de pele, o risco relativo (RR = 0,346) para o desenvolvimento do câncer de pele foi significativamente diminuído no grupo de retirada da ciclosporina em comparação ao grupo que continuou a ciclosporina. A segurança foi avaliada em um estudo controlado (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) em 448 pacientes que receberam no mínimo uma dose do medicamento em estudo (população de segurança): 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com o tacrolimo e 224 pacientes receberam no mínimo uma dose do sirolimo com a ciclosporina. De modo geral, a incidência e a natureza dos eventos adversos foi semelhante às observadas nos estudos anteriores de associação com o Rapamune® (sirolimo). Diarréia e herpes simplex ocorreram com freqüência significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo; enquanto hipertensão, cardiomegalia, linfocele, aumento da creatinina, acne, distúrbio do trato urinário, cisto ovariano e a toxicidade do inibidor da calcineurina ocorreram em uma taxa significativamente maior nos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incidência de doença maligna foi baixa (1,3% em cada grupo). A segurança foi avaliada em um estudo clínico controlado em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) transplantados renais considerados como de alto risco imunológico, definido como história de um ou mais episódios de rejeição aguda do aloenxerto e/ou presença de nefropatia crônica do aloenxerto em uma biópsia renal (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica).
O uso de Rapamune® (sirolimo) em associação aos inibidores da calcineurina e corticosteróides foi associado a um risco aumentado de piora da função renal, anormalidades lipídicas séricas (incluindo, entre outros, níveis séricos aumentados de triglicérides e colesterol) e infecções do trato urinário. A segurança e a eficácia da conversão dos inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) em pacientes transplantados renais em manutenção ainda não foi estabelecida. Em um estudo em andamento que avalia a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune® (sirolimo) (níveis pretendidos do sirolimo de 12- 20 ng/ml por ensaio cromatográfico) em pacientes transplantados renais em manutenção, a inclusão foi suspensa no subgrupo de pacientes (n = 90) com taxa de filtração glomerular da Fase Basal menor que 40 ml/min. Houve uma taxa maior de reações adversas sérias incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda de enxerto e óbito no grupo de tratamento com Rapamune® (sirolimo) (n = 60, mediana do tempo pós-transplante de 36 meses). O uso concomitante do sirolimo com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de SUH/PTT/MAT induzida pelo inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Em pacientes com função retardada do enxerto, Rapamune® (sirolimo) pode retardar a recuperação da função renal (ver Precauções, Função Renal).
• Doença pulmonar intersticial Casos de doença pulmonar intersticial [incluindo pneumonite e raramente bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOPO) e fibrose pulmonar], alguns fatais, sem etiologia infecciosa identificada, ocorreram em pacientes tratados com esquemas imunossupressores incluindo Rapamune® (sirolimo). Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu-se com a descontinuação ou a redução da dose do Rapamune® (sirolimo).
O risco pode aumentar com a elevação da concentração sanguínea de sirolimo (ver Precauções, Doença Pulmonar Intersticial).
• Hepatotoxicidade Tem sido relatada hepatotoxicidade, incluindo necrose hepática fatal, com níveis sanguíneos mínimos de sirolimo elevados (ou seja, maiores que os níveis terapêuticos).
• Cicatrização anormal
Tem sido relatada cicatrização anormal após transplantes, incluindo deiscência de fáscias, hérnia incisional e rupturas de anastomoses (p. ex.: ferida cirúrgica, vascular, vias respiratórias, ureteral, biliar).
• Outra experiência clínica Tem sido relatada azoospermia com o uso do Rapamune® (sirolimo), que é reversível com a descontinuação do medicamento em muitos casos.