Interações medicamentosas rapamune

Inibidores e Indutores da Isoenzima 3A4 do Citocromo P450 (CYP3A4) e Glicoproteína- P (P-gp) Não se recomenda a administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com inibidores potentes da CYP3A4 (como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (como rifampicina ou rifabutina). O sirolimo é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado e atravessa o contra-fluxo dos enterócitos do intestino delgado pelo refluxo da glicoproteína-P (P-gp). Conseqüentemente, a absorção e a subseqüente eliminação do sirolimo absorvido sistemicamente pode ser influenciado por medicamentos que afetam estas proteínas. Inibidores da CYP3A4 e P-gp podem elevar os níveis de sirolimo. Indutores da CYP3A4 e Pgp podem reduzir os níveis de sirolimo. Em pacientes com indicação para tratamento com indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de inibição ou indução da CYP3A4. Substâncias que inibem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
• Bloqueadores do canal de cálcio: diltiazem, nicardipina, verapamil.
• Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol. • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina.
• Agentes procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
• Outros: bromocriptina, cimetidina, ciclosporina, danazol, inibidores da protease do HIV (p. ex., ritonavir, indinavir).
• Suco de pomelo. Substâncias que induzem a CYP3A4 incluem, mas não se limitam a:
• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
• Antibióticos: rifabutina, rifampicina, rifapentina.
• Fitoterápicos: erva de São João (Hypericum perforatum, hipericina). A interação farmacocinética de sirolimo com outros medicamentos que sejam administrados concomitantemente está discutida abaixo. Estudos de interações medicamentosas foram conduzidas como segue:
• diltiazem
O diltiazem é um substrato e inibidor da CYP3A4 e P-gp. Os níveis do sirolimo devem ser monitorados e pode ser necessário reduzir a dose se o diltiazem for administrado concomitantemente. A administração oral simultânea de 10 mg do Rapamune® (sirolimo) solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 indivíduos saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimo. A Cmáx, o tmáx e a AUC do sirolimo aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente. O sirolimo não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
• verapamil O verapamil é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e devese considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos. A administração de doses múltiplas do verapamil e do Rapamune® (sirolimo) solução oral compromete significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da Cmáx, do tmáx e da AUC do sirolimo no sangue total de 2,3; 1,1 e 2,2 vezes, respectivamente. Tanto a Cmáx como a AUC plasmáticas do S-(-) verapamil aumentaram 1,5 vez e o tmáx diminuiu 24%. • eritromicina A eritromicina é um inibidor da CYP3A4. Os níveis de sirolimo devem ser monitorados e deve-se considerar uma redução adequada da dose dos dois medicamentos. A administração de doses múltiplas do etilsuccinato de eritromicina e do Rapamune® (sirolimo) solução oral aumentou significativamente a taxa e a extensão da absorção dos dois medicamentos. Ocorreu aumento da Cmáx, do tmáx e da AUC do sirolimo no sangue total de 4,4; 1,4 e 4,2 vezes, respectivamente. A Cmáx, o tmáx e a AUC da eritromicina base plasmática aumentaram 1,6; 1,3 e 1,7 vez, respectivamente.
• cetoconazol O cetoconazol é um potente inibidor da CYP3A4 e P-gp. A administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com cetoconazol não é recomendada.
A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão de absorção e a exposição ao sirolimo após administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral, conforme refletido pelos aumentos de Cmáx, tmáx e AUC do sirolimo de 4,4; 1,4 e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t1/2 terminal do sirolimo. A dose única do Rapamune® (sirolimo) não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas.
• rifampicina A rifampicina é um potente indutor da CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante do Rapamune® (sirolimo) com rifampicina não é recomendada. O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina (600 mg/dia por 14 dias), seguidas de dose única de 20 mg do Rapamune® (sirolimo)
solução oral aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimo em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da Cmáx de cerca de 82% e 71%, respectivamente.
Ausência de Interações Medicamentosas
Não foram observadas nos estudos realizados interações significativas de sirolimo com: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, 0,3 mg norgestrel/0,03 mg etinilestradiol, metilprednisolona, sulfametoxazol/trimetroprima e tacrolimo.
ciclosporina
A ciclosporina é um substrato e inibidor da CYP3A4 e da P-gp. Os pacientes que recebem sirolimo e ciclosporina devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
• ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]
Recomenda-se que o Rapamune® (sirolimo) seja administrado 4 horas após a dose da ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 10 mg de Rapamune® (sirolimo) solução oral simultaneamente ou 4 horas após uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA]. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente.
No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Em um estudo idêntico sob outros aspectos, Rapamune® (sirolimo) foi administrado como uma dose de 10 mg por drágea. Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias foram aumentadas em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas apenas em 33% em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Após a administração de doses múltiplas de Rapamune® (sirolimo) por solução oral administrado 4 horas após a ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] em pacientes pós-transplante renal durante 6 meses, a depuração da dose oral da ciclosporina foi reduzida e doses mais baixas de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA] foram necessárias para manter as concentrações pretendidas da ciclosporina. Rapamune® (sirolimo) solução oral: Em um estudo de interação medicamentosa de dose única, 24 voluntários saudáveis receberam 5 mg de Rapamune® (sirolimo) simultaneamente ou 2 horas antes e depois de uma dose de 300 mg de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA].
Para a administração simultânea, a Cmáx e a AUC médias do sirolimo foram aumentadas em 117% e 183%, respectivamente, em relação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas após a administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo foram aumentadas em 126% e 141%, respectivamente, em comparação à administração de Rapamune® (sirolimo) isoladamente. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina em microemulsão [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], a Cmáx e a AUC de sirolimo não foram alteradas.
• ciclosporina solução oral
Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase, administrou-se Rapamune® (sirolimo) solução oral 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de ciclosporina solução oral. O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimo variou de 67% a 86% em relação à administração do Rapamune® (sirolimo) sem a ciclosporina. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do Rapamune® (sirolimo) sobre as concentrações mínimas da ciclosporina. No entanto, a variabilidade inter-indivíduos (%CV) foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores. Inibidores da HMG-CoA Redutase, Fibratos Os pacientes que recebem Rapamune® (sirolimo) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise (ver Precauções).
Inibidores da Calcineurina
Foi relatada síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica (SUH/PTT/MAT) induzida pelo inibidor da calcineurina nos pacientes que receberam sirolimo com um inibidor da calcineurina (ver Precauções).
Vacinação
Os imunossupressores podem comprometer a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune® (sirolimo), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas com microrganismos vivos atenuados durante o tratamento com Rapamune® (sirolimo). Entre os exemplos desse tipo de vacina estão: sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e tifóide TY21a.
Alimentação
A ingestão concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo após a administração de Rapamune® (sirolimo) solução oral ou drágeas. Portanto, deve-se optar pela administração do Rapamune® (sirolimo) consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de nível sanguíneo. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do fármaco dos enterócitos do intestino delgado mediado pela P-gp. Este suco não deve ser administrado com Rapamune® (sirolimo) drágeas ou solução oral ou ser usado na diluição da solução oral (ver Posologia).