Resultados de eficácia thyrogen

Estudos clínicos com THYROGEN como coadjuvante na terapia com iodo radioativo para obter a ablação de tecido remanescente de tireóide
Foi conduzido um estudo clínico prospectivo randomizado comparando as taxas de ablação de tecido remanescente de tireóide alcançadas após a preparação de pacientes, em hipotireoidismo ou em uso de THYROGEN. Os pacientes (n = 63) com câncer de tireóide bem diferenciado de baixo risco submeteram-se à tireoidectomia subtotal e, então, foram igualmente randomizados ao grupo de hipotireoidismo (TSH sérico > 25 μU/mL) ou reposição de tiroxina (grupo eutireóideo; TSH sérico < 5 μU/mL). Os pacientes no grupo eutireóideo receberam THYROGEN, 0,9 mg IM, uma vez ao dia, em dois dias consecutivos e, então, iodo radioativo, 24 horas após a segunda dose de THYROGEN. Todos os pacientes receberam 100 mCi 131I 10% com a intenção de eliminar qualquer tecido remanescente da tireóide. O sucesso da ablação foi avaliado 8 meses mais tarde por cintilografia com iodo radioativo estimulado por THYROGEN e os pacientes seriam considerados bem sucedidos na ablação se não houvesse captação no leito da tireóide na cintilografia ou, se visível, a captação fosse < 0,1%. O sucesso da ablação também foi medido utilizando-se dois critérios adicionais: Tg sérica estimulada por THYROGEN < 2 ng/mL (em pacientes sem anticorpos anti-Tg ou com níveis baixos do mesmo) e nenhuma captação visível no leito da tireóide na cintilografia com iodo radioativo. A tabela a seguir resume os resultados desta avaliação:

160 pacientes de acordo com o protocolo com dados interpretáveis de cintilografia.
2A análise foi limitada a pacientes sem anticorpos anti-Tg na seleção.
395% IC para diferenças nas taxas de ablação, rhTSH menos RHT = -6,9% a 27,1%.
4Interpretação por 2 de 3 revisores.
595% IC para as diferenças nas taxas de ablação, rhTSH menos RHT = -30,5% a 9,1%.

Abreviações: Fol = Folicular, Pap = Papilar, RHT = Retirada do Hormônio da Tireóide
Os pacientes do grupo eutireóideo experimentaram menos exposição à radiação no sangue, uma vez que, o tempo de permanência do iodo foi mais curto nos mesmos. A dose média no sangue foi 35% mais baixa no grupo eutireóideo, do que no grupo hipotireóideo (p < 0,0001).
Um estudo de acompanhamento foi conduzido em pacientes que completaram previamente o estudo inicial para confirmar o estado da ablação de tecidos remanescente da tireóide após um acompanhamento médio de 3,7 anos (3,4 a 4,4 anos), após a ablação por iodo radioativo.
Cinquenta e um pacientes foram recrutados neste estudo, 48 receberam THYROGEN para a realização de exame de imagem de remanescentes tireoidianos no pescoço/corpo inteiro e/ou dosagem de Tg. Considerou- se que a ablação foi bem sucedida se os pacientes não apresentassem captação visível no leito da tireóide na imagem ou, se visível, a captação fosse menor que 0,1%. Pela imagem, 18/18 (100%) dos pacientes no grupo hipotireóideo anterior e 25/25 (100%) dos pacientes no grupo eutireóideo anterior foram confirmados como tendo seus remanescentes da tireóide retirados.
Um total de 17 pacientes no grupo hipotireóideo anterior e 20 pacientes no grupo eutireóideo anterior foram avaliados para os níveis de Tg, uma vez que tinham níveis de anticorpo anti-tireoglobulina <5 unidades/mL. Dentre estes, 16 de 17 pacientes (94%) no grupo hipotireóideo anterior e 19 de 20 pacientes (95%) no grupo eutireóideo anterior tinham níveis séricos de tireoglobulina < 2 ng/mL, indicando o sucesso a longo prazo do procedimento de ablação.
Nenhum paciente apresentou recorrência definitiva do câncer durante os 3,7 anos de acompanhamento.
Em resumo, no estudo inicial de ablação e no estudo de acompanhamento, THYROGEN não foi inferior à retirada do hormônio da tireóide para elevação dos níveis de TSH como terapia adjuvante ao iodo radioativo para ablação pós-cirúrgica de tecido remanescente da tireóide. Ainda, este sucesso clínico foi alcançado usando THYROGEN para evitar os sintomas do hipotireoidismo.
Evidências de suporte adicional em favor do uso de THYROGEN para ablação também foram publicadas. O acompanhamento por 2,5 anos de pacientes submetidos à ablação no Memorial Sloan-Kettering mostrou que o uso de THYROGEN resulta em uma taxa baixa de recorrência que é comparável à taxa observada após o uso de retirada da tiroxina.

Qualidade de vida (Ablação remanescente):
Foi observada redução da QdV (qualidade de vida), estatisticamente significativa, para o grupo hipotireóideo comparado com o grupo eutireóideo, em 5 dos 8 campos do questionário SF-36 Health Survey (funcionamento físico, desempenho físico, vitalidade, funcionamento social e saúde mental).

Sinais e sintomas de hipotireoidismo (Ablação remanescente):
Um aumento estatisticamente significativo de sinais e sintomas foi, também, observado usando a escala de Billewicz (diferença no escore total médio, p < 0,0001). A diferença entre os dois grupos foi a mais ampla para os seguintes sintomas: intolerância ao frio, aumento de peso, constipação, movimentos lentos, pele fria e edema periorbital.

Estudos clínicos com THYROGEN como coadjuvante diagnóstico:
A eficácia de THYROGEN para diagnóstico de câncer de tireóide e restos de tecido de tireóide foi avaliada usando imagem de iodo radioativo em cintilografia de corpo total (CCT), dosagem de Tg sérica e uma combinação das duas modalidades.
CCT com iodo radioativo usando THYROGEN foi avaliada em dois estudos Fase 3. Em um destes estudos, dois regimes de dose foram examinados: 0,9 mg intramuscular, a cada 24 horas para duas doses (0,9 mg x 2) e 0,9 mg intramuscular, a cada 72 horas para três doses (0,9 mg x 3). Ambos os regimes de dose foram eficazes e sem nenhuma diferença estatisticamente significativa da retirada do hormônio da tireóide no estímulo de captação de iodo radioativo, para diagnóstico, embora houvesse uma tendência para a detecção de um maior número de lesões com a retirada do hormônio da tireóide.
A dosagem de tireoglobulina usando THYROGEN foi avaliada num estudo Fase 3, utilizando-se ambos os regimes de 0,9 mg x 2 e 0,9 mg x 3 doses. Utilizando-se qualquer um destes regimes de dose, o uso de THYROGEN aumentou, significativamente, a sensibilidade do diagnóstico na dosagem de Tg em pacientes com terapia de reposição de hormônio da tireóide e que não possuíam anticorpos para Tg. A dosagem de Tg estimulada por THYROGEN detectou todos os pacientes com doença metastática.
O uso de THYROGEN para CCT e dosagem de Tg também foi avaliado num estudo Fase 3. A combinação dos dados obtidos de ambos os exames de CCT e Tg apresentou maior sensibilidade para detecção da doença do que exames isolados de CCT ou Tg.

Resultados da cintilografia de corpo inteiro com iodo radioativo:
A seguinte tabela resume os dados de cintilografia em pacientes com cintilografias positivas após a retirada do hormônio da tireóide nos estudos Fase 3 para diagnóstico.

aDentre todos os estudos, a captação foi detectada na cintilografia de THYROGEN, mas não observada na cintilografia após a supressão do hormônio da tireóide em 5 pacientes com tecido remanescente ou câncer no leito da tireóide.
bNos dois estudos clínicos, os resultados da cintilografia com iodo radioativo utilizando a supressão do hormônio da tireóide foram tomados como a verdadeira situação clínica de cada paciente e como comparador à cintilografia de THYROGEN. As cintilografias de supressão do hormônio da tireóide marcadas como positivas foram marcadas dessa forma por uma questão conservadora sem provisão para falsos positivos.
Dentre os dois estudos clínicos, a cintilografia de THYROGEN falhou em detectar tecidos remanescentes e/ou câncer localizado no leito da tireóide em 17% (14/83) dos pacientes, nos quais foram detectados por cintilografia após a retirada do hormônio da tireóide. Adicionalmente, THYROGEN falhou para detectar doença metastática em 29% (7/24) dos pacientes, nos quais foram detectados por cintilografia após a retirada do hormônio da tireóide.

Dosagem de tireoglobulina (Tg):
Dosagem de Tg com THYROGEN isoladamente e em combinação com cintilografia com radioiodo – Comparação com resultados após a retirada do hormônio da tireóide
Em pacientes sem anticorpos anti-Tg, com tecido remanescente de tireóide ou câncer como definido por Tg pós retirada hormonal ≥ 2,5 ng/mL, ou cintilografia positiva (após retirada do hormônio da tireóide ou após a terapia com iodo radioativo), a Tg com THYROGEN foi ≥ 2,5 ng/mL em 69% (40/58) de pacientes após 2 doses de THYROGEN, e em 80% (53/66) de pacientes após 3 doses de THYROGEN.
Nestes mesmos pacientes, adicionando-se cintilografia de corpo total, a taxa de detecção de tecidos remanescentes de tireóide ou câncer aumentou para 84% (49/58) nos pacientes após 2 doses de THYROGEN e para 94% (62/66) nos pacientes após 3 doses de THYROGEN.

Dosagem de Tg com THYROGEN isoladamente e em combinação com cintilografia com radioiodo em pacientes com doença metastática confirmada
A doença metastática foi confirmada por cintilografia pós-tratamento ou por biópsia de linfonodo em 35 pacientes. A Tg com THYROGEN foi ≥ 2,5 ng/mL em todos os 35 pacientes, enquanto que a Tg nos pacientes em supressão hormonal foi ≥2,5 ng/mL em 79% destes pacientes.
Neste mesmo grupo de 35 pacientes com doença metastática confirmada, os níveis de Tg com THYROGEN estiveram abaixo de 10 ng/mL em 27% (3/11) dos pacientes após 2 doses de THYROGEN e em 13% (3/24) dos pacientes após 3 doses de THYROGEN. Os níveis de Tg correspondentes (na retirada hormonal) nestes 6 pacientes foram 15,6 – 137 ng/mL. A cintilografia com THYROGEN detectou doença metastática em 1 destes 6 pacientes.
Tal como com a retirada do hormônio da tireóide, a reprodutibilidade intra-paciente do exame com THYROGEN em relação a ambos os métodos – estímulo de Tg e imagem com iodo radioativo – não foi estudada.

Qualidade de vida (Indicação diagnóstica):
A qualidade de vida (QdV) foi medida utilizando-se o questionário SF-36 Health Survey, um instrumento padronizado, aplicado ao paciente avaliando-se a QdV dentre 8 campos, medindo ambos os parâmetros físico e mental. Após a administração de THYROGEN, foi observada uma pequena alteração basal nos 8 campos de QdV do SF-36. Após a retirada do hormônio da tireóide, alterações negativas estatisticamente significativas foram notadas em todos os campos de QdV do SF-36. A diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (p < 0,0001) para todos os oito campos de QdV, favorecendo THYROGEN sobre a retirada do hormônio da tireóide.

DIAGNÓSTICA
Sinais e sintomas de hipotireoidismo (Indicação diagnóstica):
A administração de THYROGEN não foi associada com os sinais e sintomas de hipotireoidismo (sudorese diminuída, pele seca, intolerância ao frio, aumento de peso, constipação, rouquidão, parestesia, surdez, movimentos lentos, pele áspera, pele fria, edema periorbital, lentidão do pulso pedioso e diminuição da frequência do pulso), que acompanharam a retirada do hormônio da tireóide, medidos pela escala de Billewicz. Foram observadas pioras estatisticamente significativas em todos os sinais e sintomas durante a fase de hipotireoidismo (p < 0,01).

Estudos Clínicos de THYROGEN
Como adjuvante em terapia especial
Foi realizada uma análise retrospectiva com 115 pacientes com câncer de tireoide que receberam THYROGEN junto à terapia de iodo radioativo como parte de um programa de uso compassivo norte americano. Esses pacientes foram previamente tireoidectomizados, mas foram incapazes de aumentar os níveis de TSH endógeno em resposta à retirada do hormônio da tireóide (n= 41), ou estavam sob risco significativo de desenvolver complicações decorrentes do hipotireoidismo (n=76). THYROGEN foi administrado para aumentar o TSH sérico de forma a intensificar a terapia com iodo radioativo para remover a tireóide remanescente e/ou tratar o câncer de tireóide diferenciado metastático localmente ou à distância. Os pacientes receberam 0,9 mg de THYROGEN, via intramuscular (IM), em dois dias consecutivos (dia 1 e dia 2). No dia seguinte, receberam iodo radioativo (dia 3), para realização da cintilografia e alguns dias depois receberam novamente THYROGEN 0,9mg IM, por dois dias consecutivos. No dia seguinte, receberam 131I em alta dose (variando de 50 a 631mCi) para tratamento.
Após THYROGEN, os níveis de TSH plasmáticos elevaram-se para ≥25µU/ml em todos os pacientes nos quais os níveis foram medidos. Para os pacientes recebendo THYROGEN IM nos dias 01 e 02 antes da

terapia com iodo radioativo, o pico sérico médio de TSH foi de 150µU/ml (dia 3). O nível médio de TSH sérico decresceu para 19 µU/ml no dia 5. Pelo menos 105 dos 115 pacientes obtiveram resultados positivos nas cintilografias de corpo inteiro, nas quais THYROGEN permitiu a captação de iodo radioativo pelos tecidos remanescentes de tireóide ou ainda, por metástases do câncer de tireóide.
Setenta e seis (N=76) pacientes receberam THYROGEN, pois seus médicos acreditavam que a administração do produto poderia reduzir o risco potencial de eventos clínicos graves. Destes, vinte e cinco (n=25) haviam apresentado eventos adversos graves específicos previamente (por exemplo, comprometimento respiratório, complicações no Sistema Nervoso Central, agravamento de insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana ou piora de desordens psiquiátricas, entre outros inespecíficos), durante a retirada do hormônio tireoidiano. Os médicos de 51 dos 76 pacientes solicitaram THYROGEN, pois acreditavam que seus pacientes apresentavam risco de complicações graves, embora os pacientes não tivessem apresentado estas reações específicas anteriormente. Durante a terapia com THYROGEN, esses tipos de eventos pré- especificados ocorreram em 3/25 (12%) dos pacientes com histórico de eventos clínicos graves, e 4/51 (8%) nos pacientes sem histórico de eventos graves.
No momento basal, sessenta e três dos 115 pacientes tiveram sintomas relacionados ao câncer de tireóide. A melhora dos sintomas foi classificada pelos médicos em 23%, 29%, 14% e 24% destes pacientes, avaliados em 3, 6, 9 e 12 meses, respectivamente, depois da terapia com THYROGEN e iodo radioativo. Também no momento basal, dos 20 pacientes com dor óssea crônica devido à presença de metástases, houve relato de melhora da dor em 10 pacientes (50%) durante os meses após a terapia com THYROGEN e iodo radioativo. Muitos destes pacientes apresentaram uma piora transitória da dor nos ossos por alguns dias durante o tratamento, mas a seguir sentiram melhora da dor. Dez dos pacientes com sintomas pulmonares no início do estudo (n=31) sentiram melhora.
As mudanças nos valores da Tireoglobulina (Tg) plasmática durante o tempo puderam ser avaliadas em 51 pacientes. O tratamento com THYROGEN e iodo radioativo causou redução nos níveis de Tg (ou os manteve inalterados nos casos em que os níveis basais de Tg estiveram no limite inferior de detecção) quando comparado ao valor inicial em 65%, 78%, 46% e 73% dos pacientes avaliados em 3, 6, 9 e 12 meses após o tratamento.
Na análise retrospectiva dos 115 pacientes, a comparação das cintilografias ao longo do tempo foi avaliada em 16 pacientes que tiveram cintilografias basais e no acompanhamento posterior (follow-up); e em 21 pacientes que tiveram uma cintilografia basal e uma ou mais cintilografias de seguimento após a terapia. O exame foi comparado às imagens mais recentes e houve melhora em 0%, 75%, 50% e 63% dos casos em 3, 6, 9 e 12 meses, respectivamente. Quando comparada com a cintilografia pós–terapia anterior, a cintilografia de acompanhamento demonstrou melhora em 50%,17%, 44% e 43% dos pares de imagens avaliados em 3,6,9 e 12 meses, respectivamente.