Características farmacológicas prograf xl

Propriedades Farmacodinâmicas O tacrolimo prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traquéia, pele, córnea e membros. Em animais, demonstrou-se que o tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do hospedeiro versus enxerto. O tacrolimo inibe a ativação do linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser conhecido. Evidências experimentais sugerem que o tacrolimo se liga a uma proteína intracelular, FKBP-12. Então, um complexo de tacrolimo-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais como interleucina-2, gamainterferona). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão). Propriedades Farmacocinéticas A atividade do tacrolimo é devida, primariamente, ao fármaco mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração oral de Prograf XL em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático. Prograf XL – Parâmetros farmacocinéticos
Parâmetros farmacocinéticos
População N Dose1 Dias2 Cmax
4
(ng/mL)
tmax
3
(h)
AUC0-24
4
(ng.h/mL
Voluntários sadios 24 4 mg Dia 1
Dia 10
6,2
11,6
2,0
2,0
74,3
155,0
Pacientes adultos de novo –
transplante renal
34 0,19 mg/kg
0,20 mg/kg
Dia 1
Dia 14
18,2
29,9
3,0
2,0
231,9
363,9
Pacientes adultos- conversão –
transplante renal
66 5,8 mg
6,1 mg
Dia 1
Dia 14
14,8
14,2
2,0
2,0
204,6
197,6
Pacientes adultos de novo –
transplante hepático
45 0,12 mg/kg
0,22 mg/kg
Dia 1
Dia 14
10,6
25,7
4,0
2,0
146,0
324,2
Pacientes adultos- conversão – transplante hepático
62 5,2 mg Dia 14 13,3 2,0 184,0
Pacientes pediátricos – conversão
– transplante hepático
18 5,4 mg Dia 7 15,2 2,0 193,0
1Dose média diária uma vez ao dia (pacientes transplantados) ou dose real administrada (voluntários sadios). 2 Dia do
tratamento com Prograf XL. 3 Mediana. 4 Médias aritméticas.
Conversão = conversão (1:1, mg:mg) de Prograf® para Prograf® XL com base na dose total diária
No estado de equilíbrio, houve uma redução acentuada na variabilidade intra-individual para a exposição (AUC0-24) em pacientes negros receptores de transplante renal após a conversão de Prograf® (% coeficiente de variação; %CV= 25,4%) para Prograf XL
(%CV=12,2%). Em pacientes brancos receptores de transplante renal, a variabilidade intraindividual para a exposição no estado de equilíbrio foi similar após a conversão de Prograf® (%CV=12,2%) para Prograf XL (%CV=14,1%).
Devido a variabilidade interindividual na farmacocinética do tacrolimo, é necessário individualizar a posologia para a otimização da terapia (vide Posologia). Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total mais que as concentrações plasmáticas representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo. Absorção A absorção de tacrolimo a partir do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e variável. Em 20 voluntários sadios, a administração de uma suspensão aquosa de Prograf XL foi associada com AUC0-inf 5% maior e uma Cmax 30% maior em comparação com a administração de cápsulas intactas; a administração de uma suspensão aquosa via tubo nasogástrico foi associada a uma AUC0-inf 17% menor e uma Cmax 28% maior em comparação a cápsulas intactas. Pacientes receptores de transplante renal e hepático, estáveis, podem ser convertidos de Prograf® duas vezes ao dia para Prograf XL uma vez ao dia com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações sanguíneas adequadas de tacrolimo (veja a tabela abaixo) Biofarmacêutica relativa (AUC0-24) no estado de equilíbrio em pacientes receptores de transplante, estáveis, convertidos de Prograf® para Prograf XL
População N PrografXL / Prograf® IC 90%
Adultos receptores de transplante
renal
66 95,0% 90,7% , 99,4%
Adultos receptores de transplante
hepático
62 88,8% 85,4% , 92,3%
Crianças receptoras de transplante
hepático
18 100,9% 90,8% , 112,1%
IC: intervalo de confiança. A média dos mínimos quadrados dos parâmetros foi gerada de análise de variância (ANOVA). A razão da média dos mínimos quadrados da AUC0-24 e 90% de intervalo de confiança consiste de valores transformados em logaritmo (expressos como porcentagem) transformados novamente para escala linear. Para todos os estudos em adultos, os dados representam uma comparação de dois perfis no estado de equilíbrio para cada fármaco.
Houve uma correlação forte entre a concentração de vale (Cmin) e a exposição (AUC0-24) após a administração de Prograf XL em pacientes receptores de transplante renal de novo (r=0,83) e hepático (r=0,92), assim como na pós-conversão para Prograf XL em receptores de transplante renal (r=0,86) e hepático (r=0,90). Efeitos da alimentação A presença de alimentos afeta a absorção de tacrolimo: a taxa e a extensão da absorção de tacrolimo são maiores em condições de jejum. Em 24 voluntários sadios, a administração de Prograf XL imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidratos e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a Cmax, a AUC0-t e a AUC0-inf em aproximadamente 25% em comparação com os valores em jejum. O alimento provocou um atraso na mediana de tmax de 2 horas na condição em jejum para 4 horas na condição pós-prandial; entretanto, a meia-vida terminal permaneceu 36 horas independente das condições de administração. Em 24 voluntários sadios, o tempo da refeição afetou a biodisponibilidade do tacrolimo.
Quando Prograf XL foi administrado imediatamente após o consumo de um café-da-manhã rico em gordura, a AUC0-inf do tacrolimo foi reduzida em aproximadamente 25% em relação à condição pós-prandial. Quando Prograf XL foi administrado 1,5h após o consumo de caféda- manhã rico em gordura, a exposição ao tacrolimo foi reduzida em aproximadamente 35%. A administração de Prograf XL 1h antes de café-da-manhã rico em gordura reduziu em 10% a exposição ao tacrolimo. Em 23 voluntários sadios, um efeito diurno na absorção de tacrolimo foi observado. A administração de Prograf XL à noite reduziu a AUC0-inf em 35% em relação à tomada pela manhã. Distribuição A ligação do tacrolimo às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL. O tacrolimo liga-se, principalmente, à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do tacrolimo entre o sangue total e plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo norte americano, no qual o tacrolimo foi administrado como Prograf®, a média razão entre a concentração no sangue total e a concentração plasmática foi de 35 (intervalo de 12 a 67). Metabolismo O tacrolimo é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, principalmente pelo sistema citocromo P-450 (CYP3A). Foi proposta uma via metabólica que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação in vitro.
O metabólito principal identificado em incubações com microssomas hepáticos humanos é o 13-desmetil tacrolimo. Em estudos in vitro, foi relatado que um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do tacrolimo. Excreção A depuração média após administração intravenosa de tacrolimo em voluntários sadios, pacientes adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg, respectivamente. Em seres humanos, menos de 1% da dose administrada foi excretada inalterada na urina. Em um estudo de balanço de massa com tacrolimo radiomarcado administrado via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de material radiomarcado foi de 77,8±12,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9 horas enquanto que a meia-vida baseada na concentração de tacrolimo foi 43,5±11,6 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de tacrolimo não marcado foi de 0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral (Prograf® radiomarcado), a recuperação média de tacrolimo radiomarcado foi 94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas enquanto que a baseada na concentração de tacrolimo foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg e a depuração do tacrolimo não marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.
Populações Especiais Pacientes Pediátricos A farmacocinética do tacrolimo, como Prograf®, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração de uma dose de 0,037 mg/kg/dia, por via intravenosa, em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071 L/h/kg, respectivamente. Com base nos dados de 18 pacientes pediátricos estáveis, receptores de transplante hepático (idades entre 5 e 13 anos) que foram convertidos de Prograf® para Prograf XL, os pacientes pediátricos receptores de transplante hepático podem ser convertidos de Prograf® duas vezes ao dia para Prograf XL uma vez ao dia com base na dose diária total (1:1, mg:mg) para obter concentrações sanguíneas apropriadas de tacrolimo (veja tabela Biofarmacêutica relativa e Posologia). Após a administração de Prograf®, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que os pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo (vide Posologia). Pacientes com Insuficiência Renal A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa de Prograf® foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.
A disposição (t1/2, V, Cl) de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais. Pacientes com Insuficiência Hepática A farmacocinética do tacrolimo, administrado como Prograf®, foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (média do escore de Pugh: 6,2) após a administração de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais (disfunção hepática leve: 0,042 L/h/kg IV, 0,034 L/h/kg via oral versus voluntários sadios: 0,040 L/h/kg IV, 0,041 L/h/kg via oral). A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh > 10). A média da depuração foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de administração (0,017 L/h/kg IV; 0,016 L/h/kg via oral). Uma meia-vida de eliminação terminal prolongada (IV, via oral; 60,6±43,8h; 66,1±44,8h, disfunção leve; 198±158 e 119±35h, disfunção grave) foi observada em pacientes com insuficiência hepática em comparação com voluntários sadios (34,2±7,7h, IV; 34,8±11,4h, via oral) que receberam Prograf®. Raça Os dados da administração de Prograf XL em pacientes receptores de transplante renal de novo indicam que pacientes negros requerem doses mais altas para atingir concentrações mínimas em comparação aos pacientes brancos (veja Posologia). Pacientes negros receptores de transplante renal (n=12) foram convertidos de Prograf® para Prograf XL com base na dose total diária (1:1, mg:mg). A razão das médias dos quadrados mínimos (Prograf XL:Prograf®) para a AUC0-24 no estado de equilíbrio foi 109,8% [90%IC: 99,0%, 121,7%] para pacientes negros. A variabilidade intra-individual na exposição para pacientes negros foi reduzida com Prograf XL em comparação a Prograf® (veja Farmacocinética). Sexo Os dados de pacientes receptores de transplante renal convertidos de Prograf® para Prograf XL em estudo clínico de fase 2, aberto, mostraram equivalência na exposição para homens e mulheres; a razão das médias dos mínimos quadrados (Prograf XL : Prograf®) para a AUC0-24 no estado de equilíbrio foi 92,0% [90% IC: 86,1%, 98,3%] para as mulheres (n=24) e 96,7% [90%IC: 90,9%, 102,9%] para os homens (n=42). Resultados similares foram encontrados nos dados de estudos de fase 2 de conversão, em pacientes receptores de transplante hepático: a razão das médias dos mínimos quadrados (Prograf XL : Prograf®) para a AUC0-24 no estado de equilíbrio foi 89,2% [90% IC: 82,7%, 96,1%] para as mulheres (n=26) e 88,5% [90% IC: 84,9%, 92,3%] para os homens (n=36). Diabetes Receptores de transplante renal e hepático, estáveis, que tinham diabetes ou diabetes diagnosticada após o transplante e foram convertidos para Prograf XL tinham razões das médias dos mínimos quadrados (Prograf XL: Prograf®) para AUC0-24 de 92,0% [90%CI: 84,8%, 99,7%] em receptores de transplante renal (n=13) e de 85,4% [90%IC: 79,6%, 91,5%] em receptores de transplante hepático estáveis (n=23). RESULTADOS DE EFICÁCIA Pacientes receptores de transplante renal de novo A eficácia e a segurança de Prograf XL + micofenolato de mofetila (MMF) e corticosteróides (n=214) foram comparadas com a de Prograf +MMF+corticosteróides e ciclosporina + MMF+corticosteróides (n=212) em um estudo clínico de fase 3 multicêntrico, aberto, comparativo, randomizado, de não inferioridade em pacientes receptores de transplante renal de novo. Os fármacos do estudo foram administrados na seguintes doses orais iniciais: Prograf® 0,075-0,10 mg/kg duas vezes ao dia; Prograf XL 0,15-0,20 mg/kg uma vez ao dia pela manhã; ciclosporina 4-5 mg/kg duas vezes ao dia. O MMF foi administrado de acordo com a recomendação da bula. A posologia desses imunossupressores foi ajustada com base na evidência clínica de eficácia, segurança e/ou concentrações mínimas no sangue total. Os pacientes receberam duas doses intravenosas de 20 mg de basiliximabe como terapia de indução. Falha na eficácia foi um desfecho composto englobando qualquer paciente que morreu, teve falha do enxerto (retorno para diálise >30 dias ou retransplante), teve rejeição aguda confirmada por biópsia ou foi perdido para acompanhamento. As taxas de falha na eficácia em 1 ano foram similares entre os grupos de tratamento (veja a tabela abaixo).
Falha de eficácia em pacientes de novo receptores de transplante renal em 1 ano
Prograf XL / MMF
(n=214)
Prograf® / MMF
(n=212)
ciclosporina / MMF
(n=212)
Falha na eficácia 14,0% 15,1% 17,0%
Diferença de tratamento -3,0% -1,9%
95,2% IC -9,9% , 4,0% -9,8% , 5,2%
IC = intervalo de confiança. As diferenças de tratamento são relativas ao grupo de tratamento com ciclosporina (Prograf XL menos ciclosporina; Prograf® menos ciclosporina).MMF=micofenolato de mofetila
Sobrevida do paciente e do enxerto em pacientes de novo receptores de transplante
renal em 1 ano após o transplante
Prograf XL/MMF
(n=214)
Prograf® /MMF
(n=212)
ciclosporina/MMF
(n=212)
Sobrevida do paciente 98,6% 95,7% 97,6%
Diferença estimada de Kaplan Meier 1,0% -1,9%
95% IC -1,6% , 3,6% -5,3% , 1,5%
Sobrevida do enxerto 96,7% 92,9% 95,7%
Diferença estimada de Kaplan Meier 1,0% -2,9%
95% IC -2,7% , 4,6% -7,3% , 1,6%
IC = intervalo de confiança. As diferenças estimadas de Kaplan Meier são relativas ao grupo de
tratamento com ciclosporina (Prograf® XL menos ciclosporina; Prograf® menos ciclosporina). Dados
censurados no momento do último acompanhamento.
Função renal em pacientes receptores de transplante renal de novo aos 6 e 12 meses
após o transplante
Prograf XL / Valor de p
MMF (n=214)
Prograf® /
MMF (n=212)
ciclosporina /
MMF (n=212) Prograf XL
versus
ciclosporina
Prograf®
versus
ciclosporina
Nível médio de creatinina sérica (mg/dL)
6 meses 1,46±0,55 1,42±0,43 1,51±0,50 0,238 0,015
12 meses 1,39±0,44 1,42±0,56 1,48±0,51 0,047 0,057
Nível médio de depuração da creatinina (mL/min)
6 meses 56,7±18,24 56,8±17,25 53,6±15,92 0,036 0,015
12 meses 59,7±18,26 57,5±18,81 54,6±17,60 0,008 0,013
Dados adicionais de eficácia em pacientes receptores de transplante renal de novo em
1 ano após o transplante
Prograf XL / Valor de p
MMF (n=214)
Prograf®
/MMF
(n=212)
ciclosporina
/ MMF
(n=212)
Prograf XL
versus
ciclosporina
Prograf®
versus
ciclosporina
Falha do tratamento 14,5% 15,6% 28,8% <0,001 0,001
Cruzado por falha do
tratamento
4,7% 2,8% 18,4% <0,001 <0,001
Descontinuação do tratamento
Evento adverso 8,9% 10,8% 17,5% 0,010 0,069
Falta de adesão 0,9% 1,9% 2,4% 0,283 1,000
Rejeição 0,5% 0 7,5% <0,001 <0,001
Falha do tratamento = descontinuação do fármaco do estudo por qualquer razão Pacientes receptores de transplante hepático de novo Um estudo europeu de fase 2, multicêntrico, aberto, randomizado, de avaliação da eficácia e segurança de Prograf XL (n=67) em comparação com Prograf® (n=62) foi conduzido em pacientes adultos receptores de transplante hepático de novo. Os dados comparativos de eficácia de 6 semanas após o transplante estão na tabela abaixo. Prograf® (n=62) Prograf XL (n=67) Sobrevida do paciente 98,1% 98,4% Sobrevida do enxerto 93,3% 96,9% Livre de biópsia que confirme rejeição aguda 68,8% 70,1% Receptores de transplante convertidos de Prograf® para Prograf XL Dados de estudos de fase 2 abertos, comparativos, randomizados, mostraram que a conversão de Prograf® (duas vezes ao dia) para Prograf XL (uma vez ao dia) foi feita de maneira segura em receptores de transplante hepático e renal, com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações apropriadas de tacrolimo no sangue total. Para a maioria dos pacientes nesses estudos não foi necessário ajustar a dose no período inicial de conversão. Sobrevida do paciente e do enxerto em receptores estáveis em 1 ou 2 anos após a conversão de Prograf® para Prograf XL Sobrevida do paciente Sobrevida do enxerto Estudo Americano em transplante renal em adultos (1 ano) 100% 98,5%
Estudo Americano em transplante renal em adultos (2 anos) 97,0% 97,0%
Estudo Americano em transplante de fígado em adultos (2 anos) 98,1% 98,1%
Estudo Americano em transplante renal em pacientes pediátricos
(1 ano)
100% 100%
Estimativas de Kaplan-Meier
Não houve perda do enxerto devido a rejeição nesses estudos de conversão em transplante renal e hepático.