Descrição
A vinorelbina, substância ativa de Neocitec (ditartarato de vinorelbina), é um antineoplásico citostático, da família dos alcalóides da vinca. O ditartarato de vinorelbina é um pó amorfo com coloração branco-amarelada e fórmula
Farmacodinâmica
O ditartarato de vinorelbina é um alcalóide da vinca que interfere com o equilíbrio dinâmico existente entre a tubulina e o microtúbulo. Os alcalóides da vinca geralmente apresentam pequenas diferenças de mecanismo de ação, causadas em parte pelos diferentes modos de interação com as proteínas associadas aos microtúbulos.
A vinorelbina age através da inibição da polimerização da tubulina. A atividade anti-tumoral da vinorelbina é causada principalmente pela sua interação com a tubulina que leva a uma inibição da mitose na fase da metáfase. Ela age preferencialmente sobre os microtúbulos mitóticos e não afeta os microtúbulos axonais, exceto em altas concentrações. A vinorelbina tem poder espiralizante da tubulina, inferior ao da vincristina.
Estas características conferem à vinorelbina a eficácia desejada, com menor toxicidade neurológica.
A vinorelbina bloqueia a mitose na fase G2 + M e provoca a morte celular durante a intérfase ou no próximo ciclo de mitose. Como acontece com outros alcalóides da vinca, a vinorelbina também pode interferir com os seguintes mecanismos: metabolismo do AMP cíclico, da glutadiona e dos aminoácidos; atividade de transporte da calmodulina Ca++ ATPase dependente; respiração celular e biossíntese de ácidos nucléicos e lipídios.
Farmacocinética
Distribuição: O ditartarato de vinorelbina apresenta captação tissular intensa e prolongada. Após a administração intravenosa, a concentração plasmática de vinorelbina decai de modo trifásico. O declínio inicial rápido é causado pela distribuição da droga para os compartimentos periféricos, seguido da metabolização e da excreção da droga durante as fases subsequentes. A fase terminal prolongada é causada pelo efluxo relativamente lento da vinorelbina, a partir dos compartimentos periféricos. A meia-vida da fase terminal varia de 27,7 a 40 horas e o clearance médio varia de 0,97 a 1,26 L/h/Kg. O volume de distribuição (steady-state) da vinorelbina varia de 25,4 a 40,1L/kg.
A taxa de ligação da vinorelbina às proteínas plasmáticas, em pacientes com câncer, variou de 79,6 a 91,2%. A vinorelbina liga-se fortemente às plaquetas e linfócitos, α1-glicoproteína ácida, albumina e lipoproteínas. A média da fração de vinorelbina livre foi de 0,135 (variação de 0,088 a 0,204). Devido à alta taxa de ligação da vinorelbina às plaquetas a fração de vinorelbina ligada no sangue foi de 98,3%. A ligação da vinorelbina às proteínas plasmáticas não foi alterada pela presença de cisplatina, 5-fluoruracila ou doxorrubicina.
Metabolização: Os alcalóides da vinca são metabolizados principalmente por via hepática, através das isoenzimas do citocromo P450, sub-grupo CYP3A. O metabolismo destas drogas pode ser prejudicado em pacientes com disfunção hepática ou que estejam em tratamento concomitante com inibidores potentes destas enzimas. Os efeitos da presença de disfunção hepática e/ou renal em pacientes recebendo vinorelbina não foram avaliados, mas com base na experiência com outros agentes anti-tumorais derivados dos alcalóides da vinca, recomenda-se a adoção de ajustes na dosagem de pacientes com disfunção hepática. Foram identificados dois metabólitos da vinorelbina em humanos, a N-óxido vinorelbina e deacetilvinorelbina. A de acetilvinorelbina é o principal metabólito da vinorelbina em humanos e possui atividade anti-tumoral similar a da vinorelbina.
Estudos pré-clínicos sobre a distribuição da vinorelbina, realizados em camundongos e macacos, demonstram que a vinorelbina marcada radioativamente distribui-se amplamente pelo corpo após uma injeção intravenosa. Altas quantidades de radioatividade foram detectadas no fígado, baço, rins, pulmões e timo; enquanto quantidades moderadas foram verificadas no coração e nos músculos. A detecção de radioatividade no cérebro e na medula óssea foi mínima.
Eliminação: A vinorelbina sofre uma metabolização hepática substancial em humanos. A excreção fecal é preponderante em razão da intensa eliminação biliar. Estudos realizados em animais revelaram que cerca de 28,5% da dose de vinorelbina é excretada inalterada através da bile, com pequenas quantidades de deacetilvinorelbina (menores que 5%).
Características farmacológicas neocitec
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