A eficácia e a segurança de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) no tratamento da constipação induzida por opioide em pacientes com doença avançada foram demonstradas em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Nesses estudos, a idade mediana foi de 68 anos (intervalo de 21-100 anos); 51% eram mulheres. Nos dois estudos, os pacientes apresentavam doença avançada, sendo a maioria com diagnóstico primário de câncer incurável; os outros diagnósticos primários incluíam enfisema/ doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) em estágio terminal, doença cardiovascular/insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer/ demência, HIV/ AIDS, ou outras doenças avançadas. Antes da seleção, os pacientes estavam recebendo terapia opioide paliativa (dose diária mediana de equivalente de morfina oral na Fase Basal = 172 mg) e apresentavam constipação induzida por opioide (< 3 evacuações na semana anterior ou nenhuma evacuação por > 2 dias). Os pacientes estavam recebendo um esquema opioide estável > 3 dias antes da randomização (sem incluir analgésico de resgate ou sob prescrição médica) e receberam o medicamento opioide durante o estudo conforme clinicamente necessário. Os pacientes mantiveram o esquema laxativo regular por no mínimo 3 dias antes da admissão no estudo e durante todo o estudo. Os laxativos de resgate foram proibidos de 4 horas antes a 4 horas depois de receber a administração do medicamento em estudo.
O Estudo 301 comparou uma dose única subcutânea duplo-cega de 0,15 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) ou 0,3 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) versus placebo. Esta dose duplo-cega foi acompanhada por um período de administração em regime aberto de 4 semanas, quando Relistor® (brometo de
metilnaltrexona) pôde ser usado conforme a necessidade, com frequência de no máximo 1 dose em um período de 24 horas. Durante ambos os períodos do estudo, os pacientes mantiveram o esquema laxativo regular. Um total de 154 pacientes (47 no grupo de 0,15 mg/kg de Relistor® (brometo de metilnaltrexona), 55 no grupo de 0,3 mg/kg de Relistor®
(brometo de metilnaltrexona) e 52 no grupo placebo) foi admitido e tratado no período duplo-cego. O parâmetro final primário foi a proporção de pacientes com evacuação sem necessidade de resgate em até 4 horas após dose duplo-cega do medicamento em estudo.
Os pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) apresentaram uma taxa significativamente maior de evacuação em até 4 horas após dose duplo-cega (62% com 0,15 mg/kg e 58% com 0,3 mg/kg) do que os tratados com placebo (14%); p<0,0001 com cada dose versus placebo.
O Estudo 302 comparou doses subcutâneas duplo-cegas de Relistor® (brometo de
metilnaltrexona) administrado em dias alternados por 2 semanas versus placebo. Os pacientes receberam opioides > 2 semanas antes de receber o medicamento do estudo.
Durante a primeira semana (Dias 1, 3, 5, 7), os pacientes receberam 0,15 mg/kg de
Relistor® (brometo de metilnaltrexona) ou placebo. Na segunda semana, a dose do paciente poderia ser aumentada para 0,30 mg/kg se o paciente apresentasse 2 ou menos evacuações sem necessidade de resgate até o Dia 8. A qualquer momento, a dose do paciente poderia ser reduzida com base na tolerabilidade. Os dados de 133 pacientes (62 do grupo Relistor® (brometo de metilnaltrexona) e 71 do grupo placebo) foram analisados.
Houve 2 parâmetros finais primários: a proporção de pacientes com evacuação sem necessidade de resgate em até 4 horas após a primeira dose do medicamento em estudo e a proporção de pacientes com evacuação sem necessidade de resgate em até 4 horas após, no mínimo, 2 das 4 primeiras doses do medicamento em estudo. Os pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) apresentaram taxa mais alta de evacuação em até 4 horas após a primeira dose (48%) do que os tratados com placebo
(16%); p<0,0001 (ver Figura 1). Após 2 das 4 primeiras doses, no mínimo, os pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) também apresentaram taxas significativamente maiores (52%) de evacuação em até 4 horas, quando comparados aos pacientes tratados com placebo (9%); p<0,0001.
Nos dois estudos, não houve evidências sugestivas de efeitos diferenciais da idade ou do sexo sobre a segurança ou a eficácia. Não foi possível conduzir uma análise de subgrupo significativa da raça, pois a população do estudo foi predominantemente branca (88%).
– Durabilidade da Resposta
A durabilidade da resposta foi demonstrada no Estudo 302, em que a taxa de resposta de evacuação foi consistente da Dose 1 à Dose 7 durante o período duplo-cego de 2 semanas.
A eficácia e a segurança de Relistor® (brometo de metilnaltrexona) também foram demonstradas no tratamento em regime aberto administrado do Dia 2 à Semana 4 no
Estudo 301 e em dois estudos de extensão em regime aberto (301EXT e 302EXT) em que Relistor® (brometo de metilnaltrexona) foi administrado conforme a necessidade por até 4 meses. Durante o tratamento em regime aberto, os pacientes mantiveram o seu esquema laxativo regular. Um total de 136, 21 e 82 pacientes receberam no mínimo 1 dose em regime aberto nos Estudos 301, 301EXT e 302EXT, respectivamente. A Tabela 1 abaixo resume a taxa da resposta de evacuação durante o Estudo 302EXT. As taxas de resposta de evacuação durante o período de administração em regime aberto da metilnaltrexona no Estudo 302EXT foram similares às taxas de resposta observadas em pacientes tratados com metilnaltrexona durante o período duplo-cego do Estudo 302EXT; e isto foi verdadeiro para pacientes tratados com placebo ou metilnaltrexona durante o período duplo-cego inicial. As respostas de evacuação observadas durante o tratamento duplo-cego com a MNTX foram mantidas durante o período de 3 a 4 meses de tratamento em regime aberto.
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Tabela 1 – Resposta de Evacuação sem Necessidade de Resgate, Administrações por Mês
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Visita |
Pacientes que usaram anteriormente placebo durante o período duplo-cego (n = 40) |
Pacientes que usaram anteriormente metilnaltrexona durante o período duplo-cego Visita (n = 42) |
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Pacientes administrados (n) |
Número total De administrações |
Taxa de Resposta * (%) |
Pacientes administrados (n) |
Número total De administrações |
Taxa de Resposta * (%) |
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Fase duplo cega Mês 1 da fase em regime aberto
Mês 2 da fase em regime aberto
Mês 3 da fase em regime aberto |
40
40
23
13 |
277
294
147
94 |
10,8
48,3
47,6
52,1 |
42
42
25
12 |
287
330
156
96 |
45,3
45,5
57,7
57,3 |
* A taxa de resposta é igual ao número de administrações para as quais houve resposta de evacuação (dentro de 4 horas após a administração) dividido pelo número total de administrações.
Os dados disponíveis atualmente suportam duração de tratamento de 4 meses.
Uso de Opioide e Pontuações de Dor
Não houve relação entre a dose de opioide na Fase Basal e a resposta de evacuação nos pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) nesses estudos. Além disso, a dose diária mediana de opioide não variou significativamente em relação à Fase
Basal nos pacientes tratados com Relistor® (brometo de metilnaltrexona) ou nos tratados com placebo. Não houve alterações clinicamente relevantes nas pontuações de dor em relação à Fase Basal nos pacientes tratados com a metilnaltrexona ou o placebo.
Referências Bibliográficas
Study Report 301 e 302.